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Existe-t-il des situations dans lesquelles la phényléphrine est préférée à la pseudoéphédrine ?


Au milieu des années 2000 aux États-Unis, en raison de problèmes de lutte contre la drogue, des médicaments contenant de la pseudoéphédrine ont été apportés derrière le comptoir de la pharmacie et nécessitent dans la plupart des cas une pièce d'identité, et la phényléphrine a été remplacée dans la plupart des produits en vente libre.

La pseudoéphédrine augmente la quantité de noradrénaline endogène, tandis que la phényléphrine agit directement sur les récepteurs α1-adrénergiques.

Il existe de nombreux cas où les experts se sont prononcés sur l'efficacité de la phényléphrine, il s'agit donc probablement d'un substitut moins efficace de la pseudoéphédrine dans son rôle principal de décongestionnant.

Ce qui m'intéresse, c'est s'il existe des indications cliniques pour lesquelles la phényléphrine est réellement préférée (donc des situations où la nature α1-agoniste sans l'augmentation de la NE endogène est recherchée) ?


Oui, dans toutes les situations cliniques où vous avez besoin d'une vasoconstriction pure sans accélération de la fréquence cardiaque (principalement valable pour la voie d'administration iv).

L'exemple classique serait dans le cadre opératoire. Si le patient est en état d'hypotension à cause des médicaments hypnotiques, opiacés, etc. et souffre d'athérosclérose, vous préférerez un médicament qui inversera l'hypotension sans augmenter la fréquence cardiaque, c'est à dire phényléphrine. La raison en est qu'une augmentation de la fréquence cardiaque raccourcira la durée de la diastole, ce qui raccourcira donc l'intervalle de temps où les artères coronaires sont perfusées. De plus, une augmentation de la fréquence cardiaque signifie également une augmentation de la consommation d'oxygène du cœur. Le résultat final sera un déséquilibre entre l'apport et les besoins en oxygène, c'est à dire ischémie et infarctus cardiaque potentiel.

A l'inverse, si vous avez un patient présentant une insuffisance valvulaire aortique (régurgitation), vous préférerez l'éphédrine (ou tout médicament ayant une activité bêta 1), car vous chercherez à raccourcir le temps disponible pour que la régurgitation se produise.


Pourquoi la phényléphrine est-elle utilisée pour le priapisme ?

L'injection intracaverneuse d'agonistes alpha est un pilier dans le traitement de priapisme et est administré après l'évacuation du sang ancien. L'agoniste sélectif alpha-1 phényléphrine (0,5-1 mg/mL dans une solution saline normale) est l'agent préféré en raison de son absence d'effets bêta-adrénergiques/cardiaques.

De plus, où injectez-vous du priapisme avec de la phényléphrine ? Une fois que le sang a été drainé et que le pénis s'est ramolli, injecter 1-2 mL du 100 &mug/mL phényléphrine solution dans la tige médiane de chaque corpus en utilisant la même aiguille qui a été utilisée pour l'aspiration du sang (voir l'image ci-dessous). Les injection peut être répété jusqu'à une dose maximale de 1 mg (1000 &mug). Injection de phényléphrine.

Simplement, comment la phényléphrine est-elle préparée pour le priapisme ?

Phényléphrine doit être dilué dans une solution saline normale à produire une concentration de 100&ndash500 &mug/ml. Ensuite, des injections d'aliquotes de 1 ml doivent être effectuées par voie intracaverneuse toutes les 3 & ndash5 min pendant 1 h ou jusqu'à une escalade de dose de 1000 & tasse de solution diluée phényléphrine [Montague et al. 2003].

La phényléphrine provoque-t-elle une dysfonction érectile ?

En utilisant des doses plus élevées de phényléphrine semble avoir de bons résultats dans une petite série d'hommes atteints de priapisme ischémique, selon une étude récente dans le Journal of Sexuel Médicament. La situation est une urgence médicale et peut aboutir à lésions tissulaires et dysérection (DE) s'il n'est pas traité rapidement.


Qu'est-ce que le décongestionnant ?

Définition:

Un décongestionnant est un médicament qui a été développé pour rétrécir les muqueuses de la cavité nasale en provoquant une vasoconstriction des vaisseaux sanguins.

Mode d'action du décongestionnant :

Les médicaments décongestionnants agissent en diminuant le flux sanguin vers les muqueuses du nez. Ceci est obtenu par le médicament qui influence les récepteurs alpha-adrénergiques (souvent en se liant à eux), ce qui a ensuite un impact sur les muscles situés dans la couche intermédiaire des artérioles et des veinules. La contraction musculaire diminue la quantité de sang circulant dans les lits capillaires, ce qui entraîne une réduction de l'inflammation des tissus. L'inflammation se produit lorsque les cellules du système immunitaire et leurs sécrétions se précipitent vers une zone affectée. Ainsi, la diminution du flux sanguin diminue la réponse immunitaire globale et donc la réaction. Ces médicaments sont souvent de puissants vasoconstricteurs qui aident à soulager les symptômes liés à l'inflammation, notamment le gonflement des muqueuses et la surproduction de mucus dans les voies respiratoires.

Les décongestionnants aident en réduisant les sécrétions dans le nez qui ont tendance à se produire lorsqu'une personne a un rhume ou une mauvaise réponse allergique dans laquelle il y a une inflammation excessive entraînant une production excessive de mucus à partir de la muqueuse nasale. L'épinéphrine est utilisée pour l'anaphylaxie, qui est une réaction allergique grave mettant la vie en danger.

Effets secondaires:

Certains décongestionnants sont plus dangereux que d'autres car ils stimulent fortement le système nerveux sympathique. Cela peut provoquer une accélération du rythme cardiaque et une élévation dangereuse de la pression artérielle. C'est pourquoi l'éphédrine est moins courante aujourd'hui que la pseudoéphédrine qui a des effets secondaires moins graves. La plupart ont des effets secondaires tels qu'une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Ils peuvent causer de l'insomnie et de l'anxiété. Des maux de tête, des palpitations cardiaques et des étourdissements peuvent également être des effets secondaires.

Exemples:

L'épinéphrine et l'éphédrine sont des exemples de décongestionnants, mais ceux-ci peuvent causer une grande anxiété car ils stimulent le système nerveux. L'épinéphrine est très forte et n'est donc utilisée que dans des situations particulières telles que l'anaphylaxie. D'autres exemples plus couramment utilisés pour traiter le rhume comprennent la pseudoéphédrine et la phényléphrine.


Précautions pour la phényléphrine

Contre-indications

Pour automédication des symptômes hémorroïdaires, sauf indication contraire d'un clinicien : maladie cardiaque, pression artérielle élevée, maladie de la thyroïde, diabète sucré ou difficulté à uriner secondaire à une hyperplasie de la prostate.

Hypersensibilité connue à la phényléphrine ou à tout ingrédient de la formulation respective.

Avertissements/Précautions

Mises en garde

Effets cardiovasculaires

Risque de bradycardie sévère et de diminution du débit cardiaque. Une diminution du débit cardiaque peut être particulièrement nocive pour les patients âgés et/ou ceux dont la circulation cérébrale ou coronarienne est initialement mauvaise.

Peut précipiter l'angine de poitrine chez les patients ayant des antécédents de la maladie ou d'athérosclérose sévère. Peut également induire ou aggraver une insuffisance cardiaque et augmenter la pression artérielle pulmonaire.

Un surdosage peut provoquer une augmentation rapide de la TA et des manifestations associées (par exemple, maux de tête, convulsions, hémorragie cérébrale, palpitations, paresthésies, vomissements). Crise hypertensive également signalée.

Ischémie périphérique et viscérale

Peut provoquer une vasoconstriction périphérique et viscérale sévère, réduisant le flux sanguin vers les organes vitaux, risque accru chez les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique importante.

Toxicité rénale dans le choc septique

Chez les patients présentant un choc septique, la phényléphrine peut augmenter le besoin d'un traitement de suppléance rénale. Surveiller la fonction rénale lorsqu'il est utilisé chez de tels patients.

Effets presseurs potentialisés

Chez les patients présentant un dysfonctionnement autonome (par exemple, ceux souffrant de lésions de la moelle épinière), la réponse de la PA à la phényléphrine peut être augmentée.

S'il est utilisé en conjonction avec des médicaments ocytociques, la réponse pressive peut être augmentée et entraîner des effets indésirables potentiellement graves. (Voir Médicaments spécifiques sous Interactions.)

Extravasation

Peut provoquer une nécrose ou une desquamation des tissus si une extravasation se produit pendant l'administration IV ou après l'administration sous-Q. Éviter l'extravasation pendant l'administration et vérifier l'écoulement libre au site de perfusion.

Maladies concomitantes

Ne pas utiliser pour automédication pour la congestion nasale chez les patients atteints de maladie thyroïdienne, de diabète sucré, d'hypertension, de maladie cardiaque ou de difficulté à uriner en raison d'une hypertrophie de la prostate sans consulter un clinicien.

Inhibiteurs de la MAO et agents antihypertenseurs

Éviter d'utiliser pour automédication pour la congestion nasale si vous recevez actuellement ou avez récemment reçu (c'est-à-dire dans les 2 semaines) un inhibiteur de la MAO.

Consulter un clinicien avant de commencer automédication avec une préparation anorectale du médicament s'ils reçoivent actuellement un agent antihypertenseur ou un antidépresseur (par exemple, un inhibiteur de la MAO).

Réactions de sensibilité

Réactions aux sulfites

Certaines formulations de chlorhydrate de phényléphrine injectable contiennent des sulfites qui peuvent provoquer des réactions de type allergique (y compris l'anaphylaxie et des épisodes asthmatiques potentiellement mortels ou moins graves) chez certaines personnes sensibles. (Voir Contre-indications sous Précautions.)

Précautions générales

Préparations combinées

Lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments (p.

Utilisation anorectale

Sur la base d'observations avec une utilisation locale pour la congestion nasale, l'utilisation locale prolongée de doses ano-rectales excessives de vasoconstricteurs entraînera probablement une vasodilatation de rebond et une congestion.

Moins fréquemment, l'utilisation locale prolongée de doses ano-rectales excessives de vasoconstricteurs peut entraîner de l'anxiété et de la paranoïa.

Des cas de dermatite de contact ont été rapportés suite à l'application topique de certaines formulations de vasoconstricteurs.

La possibilité que l'application ano-rectale topique de vasoconstricteurs, s'ils sont absorbés par voie systémique en quantités adéquates, puisse interagir avec les inhibiteurs de la MAO, entraînant des effets hypertensifs potentialisés, doit être envisagée.

Pour les précautions supplémentaires associées au traitement par la phényléphrine ano-rectale, voir Administration topique et rectale sous Posologie et administration.

Populations spécifiques

Grossesse

On ne sait pas si la phényléphrine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à des femmes enceintes, à utiliser uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Les études chez l'animal suggèrent un potentiel d'effets cardiovasculaires indésirables pour le fœtus si le médicament est administré par voie intraveineuse pendant la grossesse.

L'administration à la fin de la grossesse ou du travail peut provoquer une anoxie et une bradycardie fœtales en augmentant la contractilité de l'utérus et en diminuant le flux sanguin utérin.

Si un vasopresseur est utilisé en association avec des médicaments ocytociques, l'effet vasopresseur est potentialisé et peut entraîner des effets indésirables potentiellement graves. (Voir Médicaments spécifiques sous Interactions.)

Lactation

On ne sait pas si la phényléphrine passe dans le lait maternel. Utiliser avec prudence chez les femmes qui allaitent.

Utilisation pédiatrique

Les fabricants déclarent que la sécurité et l'efficacité des préparations parentérales n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Cependant, le médicament a été utilisé chez les enfants pour le traitement de l'hypotension pendant la rachianesthésie.

Risque de surdosage et de toxicité (y compris la mort) chez les enfants de moins de 2 ans recevant des préparations en vente libre contenant des antihistaminiques, des antitussifs, des expectorants et des décongestionnants nasaux seuls ou en association pour le soulagement des symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures. Preuves limitées de l'efficacité de ces préparations dans ce groupe d'âge, posologies appropriées non établies. Par conséquent, la FDA recommande de ne pas utiliser de telles préparations chez les enfants de moins de 2 ans, la sécurité et l'efficacité chez les enfants plus âgés en cours d'évaluation. Étant donné que les enfants de 2 à 3 ans courent également un risque accru de surdosage et de toxicité, certains fabricants de préparations orales contre la toux et le rhume en vente libre ont accepté de réviser volontairement l'étiquetage du produit pour indiquer que ces préparations ne doivent pas être utilisées chez les enfants de moins de 4 ans. La FDA recommande aux parents et aux soignants de respecter les instructions de dosage et les avertissements sur l'étiquetage du produit qui accompagne la préparation et de consulter un clinicien en cas de problème.

Utilisation gériatrique

Expérience insuffisante chez les patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si les patients gériatriques réagissent différemment des adultes plus jeunes. Sélectionnez la posologie avec prudence en raison de la diminution de la fonction hépatique, rénale et/ou cardiaque liée à l'âge et du risque de maladie concomitante et de traitement médicamenteux.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de cirrhose hépatique peuvent avoir une réponse réduite. (Voir Insuffisance hépatique sous Posologie et administration.)

Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale peuvent avoir une réponse accrue. (Voir Insuffisance rénale sous Posologie et administration.)

Effets indésirables courants

Usage systémique : Nausées, vomissements, maux de tête, nervosité.

Utilisation anorectale : aux doses recommandées pour un effet local dans les troubles anorectaux (par exemple, les hémorroïdes), les effets systémiques indésirables des vasoconstricteurs tels que la phényléphrine sont généralement minimes.


Applications ophtalmiques

La phényléphrine est un agent mydriatique efficace fréquemment utilisé pour faciliter l'examen de la rétine. C'est également un décongestionnant utile pour l'hyperémie allergique mineure et les démangeaisons des membranes conjonctivales. Les sympathomimétiques administrés sous forme de gouttes ophtalmiques sont également utiles pour localiser la lésion dans le syndrome de Horner. (Voir Encadré : Une application de la pharmacologie de base à un problème clinique.)

Le glaucome répond à une variété de médicaments sympathomimétiques et sympa-pathoplégiques. L'épinéphrine et son promédicament, la dipivefrine, sont maintenant rarement utilisés, mais les agents β-bloquants font partie des thérapies les plus importantes. Apraclonidine et brimonidine sont 2 - des agonistes sélectifs qui abaissent également la pression intraoculaire et sont approuvés pour une utilisation dans le glau-coma. Le mécanisme d'action de ces médicaments dans le traitement du glaucome est encore incertain. Des effets neuroprotecteurs directs pourraient être impliqués en plus des avantages de l'abaissement de la pression intraoculaire.


Administration thérapeutique intranasale de médicaments

Les patients atteints d'épistaxis antérieure aiguë (nez sanglant) se rendent fréquemment au service des urgences lorsqu'ils sont incapables de contrôler ou d'arrêter leur saignement de nez. Les soins traditionnels de ces patients comprennent un processus par étapes utilisant initialement des anesthésiques topiques et des vasoconstricteurs tels que la cocaïne à 4 % seule ou la lidocaïne plus épinéphrine. Une fois que le saignement est contrôlé et que la muqueuse nasale peut être visualisée, un cautère et un pansement nasal sont souvent fournis.[1] Si les patients nécessitent un traitement au-delà de la simple application de médicaments topiques, ils consomment beaucoup plus de ressources en salle d'urgence ou en clinique en termes de matériel, de temps du médecin, de consultations ORL et même d'intervention chirurgicale.[2, 3] De plus, les patients nécessitant un pansement nasal à domicile sont inconfortables et souffrent d'un risque accru d'infection des sinus, d'hypoxie, d'hypercapnie et d'ischémie myocardique. [1, 3, 4] Réduire le besoin de progresser au-delà de la simple application de médicaments topiques simplifierait les soins de ces patients, permettrait à de nombreux patients de s'auto-traiter à la maison pour de futurs similaires. périodes, raccourcir leur séjour à l'urgence ou à la clinique, réduire les coûts et éventuellement réduire la morbidité.

Le médicament topique optimal pour le traitement de l'épistaxis n'a pas fait l'objet d'études approfondies. Les options comprennent les vasoconstricteurs topiques, qui sont peu coûteux, et les facteurs de coagulation topiques tels que la thrombine, qui sont plus chers. Les options de vasoconstricteurs topiques comprennent la cocaïne, la phényléphrine et l'oxymétazoline. Malheureusement, l'épinéphrine topique (généralement associée à la lidocaïne pour l'anesthésie) est relativement inefficace.[5] La cocaïne topique est plus efficace que la lidocaïne/épinéphrine, mais pose des problèmes du fait qu'il s'agit d'une substance contrôlée et que son coût a grimpé en flèche au cours des deux dernières décennies[6]. De plus, la stimulation cardiovasculaire qui peut survenir avec la cocaïne pourrait être un problème chez les personnes âgées comme chez les très jeunes. La phényléphrine peut également provoquer une stimulation cardiovasculaire importante lorsqu'elle est absorbée par voie systémique.[7-9] En raison du risque de complications cardiovasculaires, l'utilisation systématique de cocaïne ou de phényléphrine pour l'épistaxis peut ne pas être justifiée.

L'oxymétazoline topique (Afrin générique), cependant, fonctionne très bien pour le traitement de l'épistaxis. En raison de ses effets vasoconstricteurs dramatiques, l'oxymétazoline offre un excellent contrôle des saignements nasaux tout en empêchant simultanément sa propre absorption systémique, empêchant ainsi de nombreux effets cardiovasculaires. Peut-être mieux encore, il peut être acheté en vente libre et utilisé par le grand public pour traiter lui-même les saignements de nez, ce qui évite souvent d'avoir à consulter un médecin. Un certain nombre d'études prospectives ont montré que l'oxymétazoline était supérieure à de nombreux autres vasoconstricteurs dans la prévention des saignements lors d'interventions nasales. [12,13]

Aperçu de la littérature et discussion

La prise en charge traditionnelle de l'épistaxis a été le tamponnement nasal, ce qui est assez efficace.[1, 13] Cela peut expliquer pourquoi la littérature concernant la thérapie vasoconstrictrice topique seule pour le traitement de l'épistaxis est relativement petite. Une autre explication peut être que de nombreux chercheurs pensent que le sujet ne vaut pas la peine de mener des études de recherche. Quelle que soit la raison, seules quelques études publiées existent – ​​plusieurs qui sont examinées ci-dessous.

Katz et al ont comparé de manière prospective la lidocaïne topique plus épinéphrine versus cocaïne versus oxymétazoline pour la prévention de l'épistaxis dans l'intubation nasotrachéale.[5] Ils ont constaté que la lidocaïne associée à l'épinéphrine n'était efficace qu'à 29 %, la cocaïne était efficace à 57 % et l'oxymétazoline était efficace à 86 % pour prévenir les saignements au cours de cette procédure. Les résultats suggèrent que le profil d'effets secondaires moins coûteux et plus faible de l'oxymétazoline en fait un choix efficace sinon préféré pour la prévention de l'épistaxis pendant l'intubation nasale.

En 1995, Krempl et Noorily ont rapporté leur expérience avec l'oxymétazoline chez 60 patients en urgence et en clinique souffrant d'épistaxis aiguë.[13] Ils ont constaté que les saignements étaient résolus chez 65 % des patients avec de l'oxymétazoline intranasale topique seule. L'oxymétazoline et la cautérisation au nitrate d'argent ont corrigé 18 % supplémentaires, ne laissant que 17 % des patients qui avaient besoin d'un pansement nasal ou de soins plus agressifs. Tous les patients présentant un saignement contrôlé (54 sur 60) ont été renvoyés chez eux avec le spray d'oxymétazoline et ont reçu l'ordre de l'utiliser trois fois par jour pendant trois jours. Un seul cas est revenu avec une épistaxis récurrente (qui a été facilement traitée par cautérisation au nitrate d'argent). Les auteurs concluent que l'oxymétazoline topique intranasale devrait être le traitement de première intention pour l'épistaxis aiguë, et que les patients ainsi traités devraient être renvoyés chez eux avec des instructions pour continuer l'oxymétazoline topique pendant plusieurs jours supplémentaires.

Doo et Johnson ont rapporté une efficacité tout aussi élevée pour le contrôle de l'épistaxis postérieure (une situation beaucoup plus grave) avec l'oxymétazoline topique intranasale.[12] Sur 36 patients se présentant pour un traitement, 27 (75%) ont vu leur saignement contrôlé avec de l'oxymétazoline topique seule. Les auteurs ont estimé que ces résultats étaient suffisamment convaincants pour suggérer un traitement pharmacologique initial de l'épistaxis postérieure avec de l'oxymétazoline dans le but de réduire les coûts et les complications associés à l'emballage de l'épistaxis postérieure et à la ligature chirurgicale.

Une série de cas intéressante a été rapportée en 2018 - Heymer et al décrivent leur protocole pour l'épistaxis qui comprend systématiquement 2 ml d'acide tranexamique atomisé, avec un nouveau dosage en cas de saignement.[15]

Interprétation de la littérature telle qu'elle existe actuellement en 2010- Avantages et inconvénients :

L'épistaxis est un problème courant et désordonné qui nécessite beaucoup de temps et de ressources pour être traité efficacement. Fait intéressant, un certain nombre d'auteurs dans le domaine ORL ont noté que la majorité des épistaxis peuvent être facilement contrôlées avec une simple application d'oxymétazoline intranasale (Afrin Ò ) suivie d'une brève période de pression appliquée par le patient. [12, 13] Cette méthode de traitement élimine le besoin, l'inconfort, les dépenses et les risques d'emballage nasal et d'antibiotiques, et le patient peut emporter l'oxymétazoline chez lui et poursuivre le traitement pendant quelques jours pour éviter les récidives. L'oxymétazoline topique peut également être initiée par le personnel infirmier à l'arrivée d'un patient à l'urgence ou à la clinique, ce qui entraîne l'arrêt ou le ralentissement du saignement avant que le médecin ne voie le patient. Le prétraitement de la muqueuse nasale avec de l'oxymétazoline est également utile pour prévenir l'épistaxis avant les procédures nasales telles que l'intubation, la mise en place des voies respiratoires nasopharyngées et la mise en place d'une sonde nasogastrique.[5] Tous ces avantages s'accompagnent apparemment de peu ou pas de risques signalés en termes d'effets secondaires des médicaments tels que l'hypertension.

Bien que les données soient petites (plus d'essais contrôlés seraient utiles), les meilleures preuves actuelles suggèrent que l'oxymétazoline intranasale est un excellent traitement de première intention pour l'épistaxis. Compte tenu des avantages potentiels importants et des risques faibles, ce traitement devrait probablement être institué chez presque tous les patients des services d'urgence et des cliniques souffrant d'épistaxis. En cas d'échec, il y a peu d'inconvénients - la cautérisation, l'emballage et la consultation ORL peuvent toujours être obtenus. Si cela réussit, les patients peuvent être éduqués, recevoir le médicament (ou leur dire de l'acheter en vente libre) et sortir avec des instructions pour re-doser leur nez deux à trois fois par jour pendant plusieurs jours afin de prévenir les saignements récurrents.

Les patients qui souffrent de saignements de nez récurrents peuvent également instituer ces concepts de traitement à domicile. En s'auto-traitant avec un protocole simple (voir ci-dessous - utilisez le flacon comme pulvérisateur), la plupart des saignements peuvent être contrôlés et arrêtés sans avoir besoin de consulter un médecin.

Avastin pour les épistaxis récurrentes dues à une télangiectasie hémorragique héréditaire

Le Dr Terence Davidson, un chirurgien ORL en Californie, a mené plusieurs petites études et mène un grand essai en cours sur l'efficacité de l'avastin pour traiter les patients souffrant de saignements de nez chroniques récurrents dus à une télangiectasie hémorragique héréditaire. Ses données à ce jour montrent que le spray nasal est plus sûr que l'injection (aucun risque de perforation septale ou de nécrose) et arrête efficacement la croissance des vaisseaux sanguins excessifs, empêchant ainsi la récurrence des saignements de nez.[14]

Acide tranexamique pour le traitement de l'épistaxis

L'épistaxis peut être un problème désordonné au service d'urgence lorsque des méthodes d'emballage traditionnelles sont utilisées, et elle est assez inconfortable pour le patient. L'utilisation d'un atomiseur avec des médicaments peu coûteux tels que l'acide tranexamique et peut-être de l'oxymétazoline plus une compression externe rend le traitement de ces cas beaucoup plus facile et plus confortable. En 2013, une nouvelle étude a été publiée par Zahed et al. 31 %, sortie en moins de 2 heures 95 % contre 6 %, récidive hémorragique 5 % contre 11 %, satisfaction des patients beaucoup plus élevée pour l'ATX. Ces résultats n'étaient pas un hasard, à la suite de cette publication impressionnante, de nombreuses études supplémentaires ont été publiées, la plupart ayant montré des résultats impressionnants par rapport aux compresses nasales ou aux vasoconstricteurs nasaux. (17-29) Il s'agit d'une excellente nouvelle option de traitement pour l'épistaxis et je soupçonnent qu'il sera rapidement adopté compte tenu de son faible coût et de son efficacité démontrée dans une situation parfois difficile.

Points de vue personnels de cliniciens expérimentés

À la clinique médicale du camp de base de l'Everest, les conditions sont froides et hostiles, presque tous les cas sont urgents et les traitements de routine sur lesquels nous comptons dans les environnements hospitaliers urbains sont parfois impossibles à réaliser. Avoir la possibilité d'administrer des médicaments par voie intranasale, en évitant le besoin d'accès IV (et de décongélation de nos fluides IV !) Au cours de notre dernière saison 2008, notre personnel a eu l'occasion de traiter un patient qui saignait du nez en lui administrant de l'oxymétazoline et de la lidocaïne par voie intranasale pour faciliter l'insertion d'un dispositif d'emballage postérieur. Nous avons nos systèmes d'administration nasale de médicaments prêts à administrer du midazolam, du métoclopramide, du glucagon, de la naloxone et des opiacés en cas de besoin. . Luanne Freer, MD - Directrice médicale du camp de base de l'Everest, directrice médicale de Yellowstone N.P.

Photo - oxymétazoline topique plus lidocaïne pour traiter l'épistaxis au camp de base de l'Everest (photo compliments de Luanne Freer, MD)

Protocole de traitement

2020- Je dois réviser ce protocole, vous devez utiliser de l'acide tranexamique atomisé comme première ligne - appliquez-en un peu comme ça mais n'avez probablement pas besoin de la boule de coton - il suffit d'atomiser et de pincer. Il n'est pas clair si l'ajout d'un peu d'oxymétazoline ou de lidocaïne est utile. En général, aucune cautérisation n'est nécessaire.

Les indications: Pour induire une vasoconstriction et arrêter les saignements chez les patients présentant une épistaxis antérieure (cela vaut également la peine d'essayer de ralentir les saignements postérieurs)

Matériaux de base du plateau d'épistaxis :
  1. Tissu pour que le patient se mouche
  2. Bol pour capturer le sang de ruissellement
  3. Gants et masque pour le prestataire
  4. Boules de coton
  5. Tasse de médicament
  6. Flacon d'oxymétazoline
  7. Atomiseur (ou utilisez le flacon pour vaporiser)
  8. Pince pour nez

Préparation:
  1. Fournir une blouse, un plateau et du papier de soie au patient pour capturer le sang.
  2. Pulvériser de l'oxymétazoline (Afrin) dans un gobelet de médicament afin qu'il puisse être facilement aspiré dans une seringue.
  3. Aspirer 1,0 à 1,5 ml d'oxymétazoline (Afrin) dans une seringue de 3 cc. (Option - Prélevez également 0,5 ml de lidocaïne à 4 % dans la même seringue pour l'anesthésie au cas où vous auriez besoin d'un cautère).
  4. Connectez la seringue à un atomiseur entraîné par seringue.
  5. Mettez une boule de coton dans l'oxymétazoline restante et imbibez la boule de coton. (doublez la dose et utilisez deux boules de coton si les deux côtés saignent)
Procédure:
  1. Demandez au patient de se moucher pour éliminer tous les caillots sanguins du passage nasal. Cela dégagera la cavité nasale et exposera la muqueuse nasale afin que le médicament soit plus efficace.
  2. Positionnez le patient à environ 45 degrés allongé dans le lit.
  3. Placez l'atomiseur dans la narine affectée.
  4. Comprimer vivement la seringue pour administrer 1 à 1,5 ml de spray atomisé dans la narine affectée. Demandez-leur d'inhaler par le nez pendant que vous vaporisez.
  5. Permettre au patient de capturer tout écoulement de sang et de solution.
  6. Prenez le coton imbibé d'oxymétazoline et roulez-le en forme de cigarette. Placez-le dans la narine qui saigne.
  7. Répétez dans l'autre narine si elle saigne également.
  8. Collez un 4X4 plié sur le nez pour maintenir la boule de coton en place et capturer le sang.
  9. Asseyez le patient en arrière.
  10. Demandez au patient de pincer fermement ses narines d'une main pour réduire le flux sanguin vers le nez antérieur. Alternativement, vous pouvez lui pincer le nez avec une pince nasale préfabriquée.
  11. Attendez 15 minutes.
  12. Retournez, retirez la gaze et l'emballage, cautérisez tous les vaisseaux antérieurs qui nécessitent une cautérisation (généralement pas nécessaire).
  13. Si le saignement persiste, obtenez de la thrombine topique et répétez la procédure ci-dessus en utilisant de la thrombine comme spray atomisé et en appliquant une autre boule de coton imbibée d'oxymétazoline - cela donne un effet de coagulation plus une vasoconstriction.
  14. Déchargez le patient avec des instructions pour utiliser un spray d'oxymétazoline toutes les 8 heures pendant les 48 à 72 heures suivantes pour maintenir la vasoconstriction. Prévenez-les de ne pas utiliser l'oxymétazoline pendant une période plus longue en raison de problèmes d'œdème de rebond. Dites-leur d'appliquer de la vaseline topique ou un autre matériau approprié sur la partie antérieure du nez deux fois par jour pour empêcher la membrane muqueuse de sécher et de se fissurer.

Bibliographie (cliquez ici pour les résumés)

1. Evans, J.A. et T. Rothenhaus, Epistaxis. Médecine, 2007 : p. http://www.emedicine.com/EMERG/topic806.htm.

2. Bent, J.P., 3e et B.P. Bois, Complications résultant du traitement des épistaxis postérieures sévères. J Laryngol Otol, 1999. 113(3):252-254

3. Monte, E.D., M.J. Belmont et M.K. Cire, paradigmes de gestion de l'épistaxis postérieure: une comparaison des coûts et des complications. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999. 121(1) : p.103-6

4. Hady, M.R., K.Z. Kodeira et A.H. Nasef, L'effet du tassement nasal sur les gaz du sang artériel et l'équilibre acido-basique et son importance clinique. J Laryngol Otol, 1983. 97(17) : p. 599-604

5. Katz, R.I., et al., Une comparaison de la cocaïne, de la lidocaïne avec de l'épinéphrine et de l'oxymétazoline pour la prévention de l'épistaxis lors de l'intubation nasotrachéale. J Clin Anesth, 1990. 2(1) : p. 16-20

6. Lennox, P., et al., Anesthésie locale en nasendoscopie flexible. Une comparaison entre la cocaïne et la co-phénylcaïne. J Laryngol Otol, 1996. 110(6) : p. 540-2

7. Groudine, S.B., et al., Lignes directrices de l'État de New York sur l'utilisation topique de la phényléphrine en salle d'opération. Le comité consultatif sur la phényléphrine. Anesthésiologie, 2000. 92(3) : p. 859-64.

8. Greher, M., et al., Hypertension et œdème pulmonaire associés à la phényléphrine sous-conjonctivale chez un enfant de 2 mois pendant l'extraction de la cataracte. Anesthésiologie, 1998. 88(5) : p.1394-6

9. Kalyanaraman, M., et al., Compromis cardiopulmonaire après utilisation d'agonistes alpha topiques et sous-muqueux : complication supplémentaire possible par l'utilisation d'un traitement bêta-bloquant. Otolaryngol Head Neck Surg, 1997. 117(1) : p. 56-61.

10. O&39Hanlon, J. et K.W. Harper, Epistaxis et intubation nasotrachéale - prévention avec un spray vasoconstricteur. Ir J Med Sci, 1994. 163(2): p.58-60

11. Riegle, E.V., et al., Comparaison des vasoconstricteurs pour la chirurgie endoscopique fonctionnelle des sinus chez les enfants. Laryngoscope, 1992. 102(7): p.820-3

12. Doo, G. et D.S. Johnson, Oxymetazoline dans le traitement de l'épistaxis postérieure. Hawaï Med J, 1999. 58(8): p.210-12.

13. Krempl, G.A. et A.D. Noorily, Utilisation de l'oxymétazoline dans la gestion de l'épistaxis. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995. 104(9pt 1) : p. 704-6.

14. Chen, S. t., T. Karnezis, et al. (2011). "Sécurité du traitement intranasal par Bevacizumab (Avastin) chez les patients atteints d'épistaxis héréditaire associée à une télangiectasie hémorragique." Laryngoscope 121(3): 644-646

15. Heymer, J., T. Schilling, et al. (2018). "Utilisation d'un dispositif d'atomisation muqueuse pour l'application locale d'acide tranexamique dans l'épistaxis." Suis J Emerg Med 36(12): 2327.

16. Zahed, R., et al., Une méthode nouvelle et rapide pour le traitement de l'épistaxis utilisant une forme injectable d'acide tranexamique par voie topique : un essai contrôlé randomisé. Am J Emerg Med, 2013. 31(9) : p. 1389-92.

17. Akkan, S., et al., Évaluation de l'efficacité de la compression nasale avec l'acide tranexamique par rapport à la compression nasale simple et au pack Merocel : un essai contrôlé randomisé. Ann Emerg Med, 2019. 74(1) : p. 72-78.

18. Birmingham, A.R., et al., Acide tranexamique topique pour le traitement de l'épistaxis aiguë au service des urgences. Suis J Emerg Med, 2018. 36(7) : p. 1242-1245.

19. Gottlieb, M., J.M. DeMott et G.D. Peksa, Acide tranexamique topique pour le traitement de l'épistaxis aiguë : examen systématique et méta-analyse. Ann Pharmacother, 2019. 53(6) : p. 652-657.

20. Hassen, G.W., et al., L'acide tranexamique topique est-il une meilleure alternative pour certains cas de gestion de l'épistaxis antérieure au service d'urgence ? Am J Emerg Med, 2018. 36(4) : p. 734 e1-734 e2.

21. Heymer, J., T. Schilling et D. Rapple, Utilisation d'un dispositif d'atomisation muqueuse pour l'application locale d'acide tranexamique dans l'épistaxis. Suis J Emerg Med, 2018. 36(12) : p. 2327.

22. Joseph, J., et al., Acide tranexamique pour les patients présentant une hémorragie nasale (épistaxis). Rév. du système de base de données Cochrane, 2018. 12: p. CD004328.

23. Kang, H. et S.H. Hwan, L'application topique d'acide tranexamique réduit-elle les saignements peropératoires en chirurgie des sinus pendant l'anesthésie générale ? Braz J Otorhinolaryngol, 2019.

24. Logan, J.K. et H. Pantle, Rôle de l'acide tranexamique topique dans la prise en charge de l'épistaxis antérieure idiopathique chez les patients adultes aux urgences. Am J Health Syst Pharm, 2016. 73(21) : p. 1755-1759.

25. Morgenstern, J., et al., Tout juste sorti de presse : acide tranexamique topique comparé à un pansement nasal antérieur pour le traitement de l'épistaxis chez les patients prenant des médicaments antiplaquettaires. Acad Emerg Med, 2018. 25(9) : p. 1062-1064.

26. Reuben, A., et al., Novel use of tranexamic acid to reduce the need for Nasal Packing in Epistaxis (NoPac) randomised controlled trial: research protocol. BMJ Open, 2019. 9(2): p. e026882.

27. Sarkar, D. and J. Martinez, Use of Atomized Intranasal Tranexamic Acid as an Adjunctive Therapy in Difficult-to-Treat Epistaxis. J Spec Oper Med, 2019. 19(2): p. 23-28.

28. Whitworth, K., et al., Comparative Effectiveness of Topically Administered Tranexamic Acid Versus Topical Oxymetazoline Spray for Achieving Hemostasis in Epistaxis. J Emerg Med, 2019.

29. Zahed, R., et al., Topical Tranexamic Acid Compared With Anterior Nasal Packing for Treatment of Epistaxis in Patients Taking Antiplatelet Drugs: Randomized Controlled Trial. Acad Emerg Med, 2018. 25(3): p. 261-266.


4. Melatonin

This natural hormone works to control the body’s sleep-wake cycle and is most commonly used to adjust the sleep cycle to fit a new time zone following travel across several time zones.

Best Over the Counter Sleep Aids with Melatonin

Adverse Side Effects Associated with Melatonin

  • Crampes abdominales
  • Alertness decreased
  • Circadian rhythm disruption (sleep cycle)
  • Daytime fatigue
  • Depression (transient)
  • Dizziness
  • Somnolence
  • Dysphoria in depressed patients
  • Mal de tête
  • Irritabilité

Mises en garde

There isn’t enough research to know if melatonin use is safe over the long-term

Patients with epilepsy and those who take blood thinners should discuss melatonin with their doctor before they take melatonin

Use only reputable brands – random testing showed variations from the contents disclosed on the label and, in 26% of the bottles, serotonin was present. Too much serotonin can have harmful effects, even at slightly elevated levels.


Drugs in Pregnancy

It is very common for women to experience cough, cold, or allergy symptoms during pregnancy. The use of multiple OTC medications to treat these symptoms increases from the first to the third trimester. According to one study, 92.6% of the obstetric population interviewed self-medicated with OTC medications. [2] The common cold is typically caused by numerous viruses and, therefore, is usually self-limiting. Pregnant women should be advised to first try nonpharmacologic treatments such as a saline nasal spray, the use of a humidifier, and increased hydration. [9,10] The most commonly used cough, cold, and allergy products include antihistamines, decongestants, antitussives, and expectorants (Table 2). [1]

It appears that the older sedating antihistamines, also known as first-generation agents, are safe in pregnancy. The recommended first-line agent is chlorpheniramine (Chlor-Trimeton), which is Category B. According to the Collaborative Perinatal Project, chlorpheniramine use during pregnancy was not associated with an increased risk of malformations. [7] Diphenhydramine (Benadryl) is also an option in patients who need symptomatic relief from allergy or cold symptoms. It is also Category B and was not associated with an increased risk of malformations however, it can cross the placenta and has been reported to have possible oxytocin-like effects at high doses when used during labor. [9]

The newer nonsedating or second-generation antihistamines, such as loratadine (Claritin), fexofenadine (Allegra), and cetirizine (Zyrtec), have not been extensively studied. Cetirizine may be alternative to chlorpheniramine in the second or third trimester if a first-generation antihistamine is not tolerated. [9,10]

Administration of both inhaled and oral decongestants occurs during pregnancy. Pseudoephedrine (Sudafed) and phenylephrine (Sudafed PE) are the most common oral OTC decongestants used, with 25% of pregnant women using pseudoephedrine as their oral decongestant of choice. [11] However, its use should be avoided during the first trimester due to associated risk of defects from vascular disruption known as gastroschisis. Inhaled decongestants such as oxymetazoline (Afrin) and phenylephrine (Neo-Synephrine) are both Category C and appear to be safe for use.

The primary cough remedy used during pregnancy is dextromethorphan (Delsym). Many studies suggest that there is no association between dextromethorphan use and an increased risk of birth defects. [9,10] However, many of the OTC products containing dextromethorphan also contain alcohol and should be avoided during pregnancy.

Guaifenesin (Mucinex) is the expectorant typically found in most OTC cold medications. Its use appears to be safe during pregnancy, with the exception of the first trimester. [9]


Antihistamines

Antihistamines block your immune system from creating histamines, which are chemicals your body releases during an allergic reaction that cause allergy symptoms.

While histamines are a helpful part of your immune response, taking an antihistamine can help manage nasal congestion, runny nose, sneezing, irritated eyes, or itchy skin.

Some common antihistamines that are available without a prescription, and are considered non-drowsy, include:

  • Allegra (fexofenadine)
  • Claritin (loratadine)
  • Zyrtec (cetirizine)
  • Xyzal (levocetirizine)

Over-the-counter antihistamines that contain diphenhydramine — like Benadryl — or chlorpheniramine — like Chlor-Trimeton — may cause drowsiness, so you shouldn't take them before driving or doing other activities that require you to be alert.

Drowsy allergy medicine is best taken before bed, to get better sleep if you're exposed to allergies. You should talk to your doctor before taking medication that causes drowsiness, as it can worsen symptoms of some conditions like dementia.

For more severe allergy symptoms, or if you're experiencing side effects from OTC products, your doctor may prescribe an antihistamine with a stronger dosage and fewer side effects.

Some antihistamines that are available with a prescription include Atarax (hydroxyzine) and Clarinex (desloratadine).

Along with drowsiness, the side effects of antihistamines may include:

If you're experiencing these side effects, you should ask your doctor about changing the dosage or using a different product.

However, you shouldn't take antihistamines if you have any of the following conditions:

Ask your health care provider about what antihistamines are safe for your child. If you are pregnant or breastfeeding, consult with your doctor before taking an antihistamine.

A Centers for Disease Control (CDC) review on the association between antihistamines and birth defects found that most antihistamines — including Benadryl, Claritin, and Zyrtec — are safe to take during your pregnancy.


Authors and Disclosures

W. Steven Pray, PhD, DPh, Bernhardt Professor of Nonprescription Products and Devices, College of Pharmacy, Southwestern Oklahoma State University, Weatherford, Oklahoma

Joshua J. Pray, PharmD Candidate, College of Pharmacy, Southwestern Oklahoma State University, Weatherford, Oklahoma

Sidebar

Sidebar: Making Pseudoephedrine a Schedule V Substance in Oklahoma

In April 2004, Oklahoma passed a law to make pseudoephedrine a Schedule V drug. To purchase the drug, consumers must be 18 or older, present a photo ID, and sign for it. All products containing pseudoephedrine were pulled from the front of pharmacies all convenience stores, grocery stores, and other nonpharmacies were forced to halt sales and return any pseudoephedrine products as soon as the bill became law.

Eventually, state lawmakers hope to link all pharmacies by computer to ensure that a single purchaser does not exceed the limit (9 grams over a 30-day period). Any patient with a large family needing more than this limit may obtain a physician prescription. The law applies only to single-entity and combination tablets. Combination gel caps and syrups currently are not used to make meth.

The genesis of the bill, now known popularly as the Nik Green Law, was the murder of a state trooper who encountered a suspect allegedly cooking methamphetamine on the side of an isolated country road. It is the first such law in the nation a US Representative used it as a model for national legislation intended to achieve widespread control of abuse.

Sidebar

Sidebar: Safe Use of Nasal Decongestants

Nasal decongestants are products that help reduce nasal stuffiness caused by a cold or allergic rhinitis (hay fever). While most people assume that they are safe to use in any situation because they are sold over the counter, there are several hazards associated with their use.

Nonprescription nasal decongestants come in several forms. Some are taken orally (e.g., pseudoephedrine, usually in the form of tablets or syrups). Others are placed into the nose topically (drops or sprays) or used as inhalers. Popular trade names for these products include oral Sudafed or topical products such as Afrin, Neo-Synephrine, Benzedrex, or Vicks Vapor Inhaler.

These products have several precautions associated with their use. You must read the entire label before purchase to ensure that the decongestant is safe for you. The labels contain information on who should not use decongestants without a physician recommendation. For instance, people with heart disease should not use them because they can increase the work of the heart and may actually cause serious heart problems in those who already have heart damage. Persons with hypertension should not use them. Nasal decongestants make blood vessels smaller, and this can raise blood pressure, working against any blood pressure medication a patient is taking. Those with thyroid disease should also avoid these drugs, as thyroid disease can increase the risk of adverse reactions, such as sleeplessness. Nasal decongestants can alter the blood glucose and should be avoided by those with diabetes mellitus. Finally, they can hamper urine flow in men and should not be taken by those with impaired urine flow due to an enlarged prostate gland. If this warning is not heeded, insertion of a catheter might be required to allow the patient to empty his bladder.

Women who are pregnant should not use nasal decongestants without asking their obstetrician beforehand. These drugs might have adverse effects on the developing fetus. Further, taking them while breast-feeding can cause adverse effects in the baby.

Some people have recently been confronted when attempting to buy several boxes of pseudoephedrine tablets. To their surprise, personnel at the pharmacy or store have questioned them. The cause of this is widespread national use of pseudoephedrine tablets as a starter drug to make methamphetamine, an illegal drug. Its use has reached epidemic levels in many parts of the country. National and state laws have attempted to stem this criminal activity by establishing limits on sales of pseudoephedrine. The pharmacist asks your indulgence if you are questioned, in spite of the fact that you are legitimately buying pseudoephedrine as a decongestant. Your cooperation is vital in helping to stamp out this national scandal.

A final precaution about nasal decongestants involves continued inappropriate use of nasal sprays or drops (eg, Afrin, Neo-Synephrine). Some patients find that after a few days of using these products, they have developed a continual nasal congestion that improves only when they increase the amount of drops they are taking. They may be caught in a vicious cycle of addiction in which the drop or spray is actually causing and worsening the nasal congestion!

If you experience this rebound congestion, you must stop use of nasal decongestants immediately to allow the nasal tissues to return to normal. It may take a day or two before you can breathe normally again. During this time, use of nasal strips may help you breathe. However, do not resort to reuse of the spray/drop, as you may become addicted again.

Remember to Consult Your Pharmacist if you have any questions about the safe use of nasal decongestants.


Contenu

Synephrine, although already known as a synthetic organic compound, was first isolated as a natural product from the leaves of various Agrumes trees, and its presence noted in different Agrumes juices, by Stewart and co-workers in the early 1960s. [3] [4] A survey of the distribution of synephrine amongst the higher plants was published in 1970 by Wheaton and Stewart. [5] It has subsequently been detected in Evodia [6] and Zanthoxylum species, [7] all plants of the family Rutaceae.

Trace levels (0.003%) of synephrine have also been detected in the dried leaves of Pogostemon cablin (patchouli, Lamiaceae). [8] It is also found in certain cactus species of the genera Coryphantha et Dolichothele. [9]

However, this compound is found predominantly in a number of Agrumes species, including "bitter" orange varieties.

Dans Agrumes Éditer

Extracts of unripe fruit from Asian cultivars of Citrus aurantium (commonly known as "bitter" orange), collected in China, were reported to contain synephrine levels of about 0.1–0.3%, or

1–3 mg/g [10] Analysis of dried fruit of C. aurantium grown in Italy showed a concentration of synephrine of

1 mg/g, with peel containing over three times more than the pulp. [11]

Sweet oranges of the Tarocco, Naveline and Navel varieties, bought on the Italian market, were found to contain

13–34 μg/g (corresponding to 13–34 mg/kg) synephrine (with roughly equal concentrations in juice and separated pulp) from these results, it was calculated that eating one "average" Tarocco orange would result in the consumption of

An analysis of 32 different orange "jams", originating mostly in the US and UK, but including samples from France, Italy, Spain, or Lebanon, showed synephrine levels ranging from 0.05 mg/g–0.0009 mg/g [b] in those jams made from bitter oranges, and levels of 0.05 mg/g–0.006 mg/g [c] of synephrine in jams made from sweet oranges. [13]

Synephrine has been found in marmalade made from Citrus unshiu (Satsuma mandarin) [14] obtained in Japan, at a concentration of

0.12 mg/g (or about 2.4 mg/20g serving). [15] Most of the orange marmalades made in the US are produced using "sweet" oranges (C. sinensis), whereas "bitter" or Seville oranges (C. aurantium) are used for making the more traditional, bitterer marmalades in the United Kingdom. [16]

A sample of commercial Japanese C. unshiu juice was found to contain

0.36 mg/g synephrine (or roughly 360 mg/L), [15] while in juice products obtained from a Satsuma mandarin variety grown in California, levels of synephrine ranged from 55 to 160 mg/L . [17]

Juices from "sweet" oranges purchased in Brazilian markets were found to contain

10–22 mg/L synephrine commercial orange soft drinks obtained on the Brazilian market had an average synephrine content of

1 mg/L. [18] Commercial Italian orange juices contained

In a survey of over 50 citrus fruit juices, either commercially-prepared or hand-squeezed from fresh fruit, obtained on the US market, Avula and co-workers found synephrine levels ranging from

4–60 mg/L [d] no synephrine was detected in juices from grapefruit, lime, or lemon. [13]

An analysis of the synephrine levels in a range of different citrus fruits, carried out on juices that had been extracted from fresh, peeled fruit, was reported by Uckoo and co-workers, with the following results: Marrs sweet orange (C. sinensis Tan.):

85 mg/L Nova tangerine (C. reticulata Tan.):

78 mg/L clementine (C. clementina Tan.):

115 mg/L Meyer lemon (C. limon Tan.)

3 mg/kg Ugli tangelo (C. reticulata × C. paradisi)

47 mg/kg. No synephrine was detected in: Rio Red grapefruit (C. paradisi Macf.) Red-fleshed pummelo (C. grandis Tan.) or Wekiwa tangelo (C. reticulata × C. paradisi). [14] [19]

Numerous additional comparable analyses of the synephrine content of Agrumes fruits and products derived from them may be found in the research literature.

In humans and other animals Edit

Low levels of synephrine have been found in normal human urine, [20] [21] as well as in other mammalian tissue. [22] [23] To reduce the likelihood that the synephrine detected in urine had a dietary origin, the subjects tested by Ibrahim and co-workers abstained from the consumption of any citrus products for 48 hours prior to providing urine samples. [20]

A 2006 study of synephrine in human blood platelets by D'Andrea and co-workers showed increased levels in platelets from patients suffering from aura-associated migraine (0.72 ng/10 8 platelets, compared to 0.33 ng/10 8 platelets in control subjects). [24] Earlier, the same research group had reported a normal human blood plasma level of synephrine of 0.90–13.69 ng/mL. [25]

Stereoisomers Edit

Since synephrine exists as either of two enantiomers (see Chemistry section below for further discussion), which do not produce identical biological effects (see Pharmacology section below) some researchers have examined the stereoisomeric composition of synephrine extracted from natural sources. Although it seems clear that synephrine is found in those Agrumes species which have been studied predominantly as the l-isomer, [15] [26] low levels of d-synephrine have been detected in juice and marmalade made from C. unshiu, [15] and low levels (0.002%) have been reported in fresh fruit from C. aurantium. [26] There are indications that some d-synephrine may be formed by the racemization of l-synephrine as a result of the processing of fresh fruit, although this matter has not been completely clarified. [27] [28] However, regardless of the situation in Agrumes species, Ranieri and McLaughlin reported the isolation of racemic (i.e. a mixture of equal amounts of d- and l- stereoisomers) synephrine from a cactus of the genus Dolichothele, under conditions that would be unlikely to cause a significant amount of racemization. [29]

Biosynthesis Edit

The biosynthesis of synephrine in Agrumes species is believed to follow the pathway: tyrosine → tyramine → N-methyltyramine → synephrine, involving the enzymes tyrosine decarboxylase in the first step, tyramine N-methyltransferase in the second, and N-methyl-tyramine-β-hydroxylase in the third. [30] [31] This pathway differs from that thought to occur in animals, involving octopamine: tyramine → octopamine → synephrine, where the conversion of tyramine to octopamine is mediated by dopamine-β-hydroxylase, and the conversion of octopamine to synephrine by phenylethanolamine N-methyltransferase. [25] [30]

Some dietary supplements, sold for the purposes of promoting weight-loss or providing energy, contain synephrine as one of several constituents. Usually, the synephrine is present as a natural component of Citrus aurantium ("bitter orange"), bound up in the plant matrix, but could also be of synthetic origin, or a purified phytochemical (i.e. extracted from a plant source and purified to chemical homogeneity). [16] [35] [36] The concentration range found by Santana and co-workers in five different supplements purchased in the US was about 5–14 mg/g. [35]

As a synthetic drug, synephrine first appeared in Europe in the late 1920s, under the name of Sympatol. One of the earliest papers describing its pharmacological and toxicological properties was written by Lasch, who obtained it from the Viennese company Syngala. [37] By 1930, Sympatol was referred to as a Boehringer product, [38] while one of the first US Patents describing its preparation and use was assigned to Frederick Stearns & Co. in 1933. [39] Despite the date of this patent, clinical and pharmacological research on synephrine obtained from Frederick Stearns & Co was being carried out in the US by 1930. [40] [41] Writing in 1931, Hartung reported that in 1930 the Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association had accepted synephrine for inclusion in its list of “New and Non-Official Remedies” as an agent for the treatment, by either oral or parenteral administration, "of attacks of hay fever, asthma, coughing, spasms of asthma and pertussis (whooping cough)." [42] [43] However, synephrine was dropped from the Council's list in 1934, and its apparent re-advertising as a new drug by the Stearns company ten years later elicited a scathing comment from the Editors of the Journal of the American Medical Association. [44] The third edition (1965) of Drill's Pharmacology in Medicine stated, with reservations, that synephrine was "advertised as an antihistaminic to be used in the treatment of the common cold. ", under the trade name of "Synephrin Tartrate", and indicated that the dose was 100 mg, given intramuscularly, or subcutaneously. [45] Published in 1966, the Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry described synephrine (in the form of its racemic tartrate) as a sympathomimetic agent that was "less effective than epinephrine", and which had been used for the treatment of chronic hypotension, collapse due to shock, and other conditions leading to hypotension. [46] In a later (1972) textbook, synephrine was described as a drug, sold in Europe, that was administered in situations involving shock, such as surgical or bacteremic shock, and spinal anesthesia-related shock. The recommended dose was given here as 25–50 mg, by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration. [47]

There is no mention of synephrine in editions of Drill's Pharmacology in Medicine later than the 3rd, nor is there any reference to synephrine in the 2012 Physicians' Desk Reference, nor in the current FDA "Orange Book".

One current reference source describes synephrine as a vasoconstrictor that has been given to hypotensive patients, orally or by injection, in doses of 20–100 mg. [48]

One website from a healthcare media company, accessed in February, 2013, refers to oxedrine as being indicated for hypotensive states, in oral doses of 100–150 mg tid, and as a "conjunctival decongestant" to be topically applied as a 0.5% solution. [49] However, no supporting references are provided.

There has been some confusion about the biological effects of synephrine because of the similarity of this un-prefixed name to the names m-synephrine, Meta-synephrine et Neosynephrine, all of which refer to a related drug and naturally-occurring amine more commonly known as phenylephrine. Although there are chemical and pharmacological similarities between synephrine and phenylephrine, they are nevertheless different substances. The confusion is compounded by the fact that synephrine has been marketed as a drug under numerous different names, including Sympatol, Sympathol, Synthenate, et oxedrine, while phenylephrine has also been called m-Sympatol. The synephrine with which this article deals is sometimes referred to as p-synephrine in order to distinguish it from its positional isomers, m-synephrine and o-synephrine. A comprehensive listing of alternative names for synephrine may be found in the ChemSpider entry (see Chembox, at right). Confusion over the distinctions between p- et m-synephrine has even contaminated the primary research literature. [e] Even the name "p-synephrine" is not unambiguous, since it does not specify stereochemistry. The only completely unambiguous names for synephrine are: (R)-(−)-4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol (for the l-enantiomer) (S)-(+)-4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol (for the d-enantiomer) and (R,S)-4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol (for the racemate, or d,l-synephrine) (see Chemistry section).

Propriétés Modifier

In terms of molecular structure, synephrine has a phenethylamine skeleton, with a phenolic hydroxy- group, an alcoholic hydroxy- group, and an N-methylated amino-group. Alternatively, synephrine might be described as a phenylethanolamine with an N-methyl and p-hydroxy substituent. The amino-group confers basic properties on the molecule, whereas the phenolic –OH group is weakly acidic: the apparent (see original article for discussion) pKunes for protonated synephrine are 9.55 (phenolic H) and 9.79 (ammonium H). [52]

The presence of the hydroxy-group on the benzylic C of the synephrine molecule creates a chiral center, so the compound exists in the form of two enantiomers, d- and l- synephrine, or as the racemic mixture, d,l- synephrine. The dextrorotatory d-isomer corresponds to the (S)-configuration, and the levorotatory l-isomer to the (R)-configuration. [55]

Racemic synephrine has been resolved using ammonium 3-bromo-camphor-8-sulfonate. [11] [55] The enantiomers were not characterized as their free bases, but converted to the hydrochloride salts, with the following properties: [55]

(−)-Synephrine, as the free base isolated from a Agrumes source, has m.p. 162–164 °C (with decomposition). [3] [4] [ dead link ]

The X-ray structure for synephrine has been determined. [55]

Synthesis Edit

Early and seemingly inefficient syntheses of synephrine were discussed by Priestley and Moness, writing in 1940. [56] These chemists optimized a route beginning with the O-benzoylation of p-hydroxy-phenacyl chloride, followed by reaction of the resulting O-protected chloride with N-methyl-benzylamine to give an amino-ketone. This intermediate was then hydrolyzed with HCl/alcohol to the p-hydroxy-aminoketone, and the product then reduced catalytically to give (racemic) synephrine.

A later synthesis, due to Bergmann and Sulzbacher, began with the O-benzylation of p-hydroxy-benzaldehyde, followed by a Reformatskii reaction of the protected aldehyde with ethyl bromoacetate/Zn to give the expected β-hydroxy ester. This intermediate was converted to the corresponding acylhydrazide with hydrazine, then the acylhydrazide reacted with HNO2, ultimately yielding the p-benzyloxy-phenyloxazolidone. C'était N-methylated using dimethyl sulfate, then hydrolyzed and O-debenzylated by heating with HCl, to give racemic synephrine. [57]

Structural relationships Edit

Much reference has been made in the literature (both lay and professional) of the structural kinship of synephrine with ephedrine, or with phenylephrine, often with the implication that the perceived similarities in structure should result in similarities in pharmacological properties. However, from a chemical perspective, synephrine is also related to a very large number of other drugs whose structures are based on the phenethylamine skeleton, and although some properties are common, others are not, making unqualified comparisons and generalizations inappropriate.

Thus, replacement of the N-methyl group in synephrine with a hydrogen atom gives octopamine replacement of the β-hydroxy group in synephrine by a H atom gives N-methyltyramine replacement of the synephrine phenolic 4-OH group by a –H gives halostachine.

If the synephrine phenolic 4-OH group is shifted to the meta-, or 3-position on the benzene ring, the compound known as phenylephrine (or m-synephrine, or "Neo-synephrine") results if the same group is shifted to the ortho-, or 2-position on the ring, o-synephrine results.

Addition of another phenolic –OH group to the 3-position of the benzene ring produces the neurotransmitter epinephrine addition of a methyl group to the α-position in the side-chain of synephrine gives oxilofrine (methylsynephrine). Four stereoisomers (two pairs of enantiomers) are possible for this substance.

Extension of the synephrine N-methyl substituent by one methylene unit to an N-ethyl gives the hypotensive experimental drug "Sterling #573"/"Aethyl-Sympatol". [58] [59]

The above structural relationships all involve a change at une position in the synephrine molecule, and numerous other similar changes, many of which have been explored, are possible. However, the structure of ephedrine differs from that of synephrine at deux different positions: ephedrine has no substituent on the phenyl ring where synephrine has a 4-OH group, and ephedrine has a methyl group on the position α- to the N in the side-chain, where syneprine has only a H atom. Furthermore, "synephrine" exists as either of two enantiomers, while "ephedrine" exists as one of four different enantiomers there are, in addition, racemic mixtures of these enantiomers.

The main differences of the synephrine isomers compared for example to the ephedrines are the hydroxy-substitutions on the benzene ring. Synephrines are direct sympathomimetic drugs while the ephedrines are both direct and indirect sympathomimetics. One of the main reasons for these differential effects is the obviously increased polarity of the hydroxy-substituted phenyl ethyl amines which renders them less able to penetrate the blood-brain barrier as illustrated in the examples for tyramine and the amphetamine analogs. [60]

Synopsis Edit

Classical pharmacological studies on animals and isolated animal tissues showed that the principal actions of parenterally-administered synephrine included raising blood-pressure, dilating the pupil, and constricting peripheral blood vessels.

There is now ample evidence (what evidence?) that synephrine produces most of its biological effects by acting as an agonist (i.e. stimulating) at adrenergic receptors, with a distinct preference for the α1 over the α2 sub-type. However, the potency of synephrine at these receptors is relatively low (i.e. relatively large concentrations of the drug are required to activate them). The potency of synephrine at adrenergic receptors of the β-class (regardless of sub-type) is much lower than at α-receptors. There is some evidence that synephrine also has weak activity at 5-HT receptors, and that it interacts with TAAR1 (trace amine-associated receptor 1).

In common with virtually all other simple phenylethanolamines (β-hydroxy-phenethylamines), the (R)-(−)-, or l-, enantiomer of synephrine is more potent than the (S)-(+)-, or d-, enantiomer in most, but not all preparations studied. However, the majority of studies have been conducted with a racemic mixture of the two enantiomers.

Since the details regarding such variables as test species, receptor source, route of administration, drug concentration, and stereochemical composition are important but often incomplete in other Reviews and Abstracts of research publications, many are provided in the more technical review below, in order to support as fully as possible the broad statements made in this Synopsis.

Pharmacology research Edit

Pharmacological studies on synephrine date back to the late 1920s, when it was observed that injected synephrine raised blood pressure, constricted peripheral blood vessels, dilated pupils, stimulated the uterus, and relaxed the intestines in experimental animals. [37] [61] [62] Representative of this early work is the paper by Tainter and Seidenfeld, who were the first researchers to systematically compare the different effects of the two synephrine enantiomers, d- and l- synephrine, as well as of the racemate, d,l-synephrine, in various animal assays. [41] In experiments on anesthetized cats, Tainter and Seidenfeld confirmed earlier reports of the increase in blood pressure produced by intravenous doses of synephrine, showing that the median pressor doses for the isomers were: l-synephrine: 0.5 mg/kg d,l-synephrine: 1.0 mg/kg and d-synephrine: 2–20 mg/kg. These effects lasted 2–3 minutes, peaking at

30 seconds after administration. l-Synephrine was thus the more potent enantiomer, with about 1/60x the potency of the standard pressor l-epinephrine in the same assay. A later study, by Lands and Grant, showed that a dose of

0.6 mg/kg of racemic synephrine, given intravenously to anesthetized dogs, produced a rise in blood pressure of 34 mmHg lasting 5–10 minutes, and estimated that this pressor activity was about 1/300x that of epinephrine. [63]

Using cats and dogs, Tainter and Seidenfeld observed that neither d- nor l-synephrine caused any changes in the tone of normal bronchi, in situ, even at "maximum" doses. Furthermore, the marked brocho-constriction produced by injections of histamine was not reversed by either l-synephrine or d,l-synephrine. [41]

In experiments with isolated sheep carotid artery, d-, l- and d,l-synephrine all showed some vasoconstrictor activity: l-synephrine was the most potent, producing strong contractions at a concentration of 1:10000. [f] d-Synephrine was about 1/2 as potent as the l-isomer, but d,l-synephrine (which would have been expected to have a potency of 1/2 that of l-synephrine even if the d-isomer were completely inactive) did not produce significant and irregular contractions until a concentration of 1:2500 [g] had been reached, implying an inhibitory interaction between the two enantiomers. [41]

Qualitatively similar results were obtained in a rabbit ear preparation: 25 mg l-synephrine produced significant (50%) vasoconstriction, while the same concentration of d-synephrine elicited essentially no response. In contrast, d,l-synephrine did not produce any constriction up to 25 mg, but 25 – 50 mg caused a relaxation of the blood vessels, which again suggested that the d-isomer might be inhibiting the action of the l-isomer. [41]

Experiments on strips of rabbit duodenum showed that l-synephrine caused a modest reduction in contractions at a concentration of 1:17000, [h] but that the effects of the d- and d,l- forms were much weaker. [41]

Racemic synephrine, given intramuscularly, or by instillation, was found to significantly reduce the inflammation caused by instillation of mustard oil into the eyes of rabbits. [41]

Subcutaneous injection of racemic synephrine into rabbits was reported to cause a large rise in blood sugar. [43]

In experiments on anesthetized cats, Papp and Szekeres found that synephrine (stereochemistry unspecified) raised the thresholds for auricular and ventricular fibrillation, an indication of anti-arrhythmic properties. [64]

Evidence that synephrine might have some central effects comes from the research of Song and co-workers, who studied the effects of synephrine in mouse models [i] of anti-depressant activity. [65] These researchers observed that oral doses of 0.3 – 10 mg/kg of racemic synephrine were effective in shortening the duration of immobility [j] produced in the assays, but did not cause any changes in spontaneous motor activity in separate tests. This characteristic immobility could be counteracted by the pre-administration of prazosin. [k] Subsequent experiments using the individual enanatiomers of synephrine revealed that although the d-isomer significantly reduced the duration of immobility in the tail suspension test, at an oral dose of 3 mg/kg, the l-isomer had no effect at the same dose. In mice pre-treated with reserpine, [l] an oral dose of 0.3 mg/kg d-synephrine significantly reversed the hypothermia, while l-synephrine required a dose of 1 mg/kg to be effective. Experiments with slices of cerebral cortex taken from rat brain showed that d-synephrine inhibited the uptake of [ 3 H]-norepinephrine with an IC50 = 5.8 μM l-synephrine was less potent (IC50 = 13.5 μM). d-Synephrine also competitively inhibited the binding of nisoxetine [m] to rat brain cortical slices, with a Kje = 4.5 μM l-synephrine was less potent (Kje = 8.2 μM). In experiments on the release of [ 3 H]-norepinephrine from rat brain cortical slices, however, the l-isomer of synephrine was a more potent enhancer of the release (EC50 = 8.2 μM) than the d-isomer (EC50 = 12.3 μM). This enhanced release by l-synephrine was blocked by nisoxetine. [66]

Burgen and Iversen, examining the effect of a broad range of phenethylamine-based drugs on [ 14 C]-norepinephrine-uptake in the isolated rat heart, observed that racemic synephrine [n] was a relatively weak inhibitor (IC50 = 0.12 μM) of the uptake. [67]

Another receptor-oriented study by Wikberg revealed that synephrine (stereochemistry unspecified) was a more potent agonist at guinea pig aorta α1 receptors (pD2 = 4.81) than at ileum α2 receptors (pD2 = 4.48), with a relative affinity ratio of α21 = 0.10. Although clearly indicating a selectivity of synephrine for α1 receptors, its potency at this receptor sub-class is still relatively low, in comparison with that of phenylephrine (pD2 at α1 = 6.32). [68]

Brown and co-workers examined the effects of the individual enantiomers of synephrine on α1 receptors in rat aorta, and on α2 receptors in rabbit saphenous vein. In the aorta preparation, l-synephrine gave a pD2 = 5.38 (potency relative to norepinephrine = 1/1000), while d-synephrine had a pD2 = 3.50 (potency relative to norepinephrine = 1/50000) in comparison, l-phenylephrine had pD2 = 7.50 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/6). No antagonism of norepinephrine was produced by concentrations of l-synephrine up to 10 −6 M. In the rabbit saphenous assay, the pD2 of l-synephrine was 4.36 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/1700), and that of d-synephrine was < 3.00 in comparison, l-phenylephrine had pD2 = 5.45 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/140). No antagonism of norepinephrine was produced by concentrations of l-synephrine up to 10 −5 M. [69]

A study of the effects of synephrine (stereochemistry unspecified) on strips of guinea pig aorta and on the field-stimulated guinea pig ileum showed that synephrine had an agonist potency of −logKune = 3.75 in the aorta assay. In comparison, epinephrine had a potency of −logKune = 5.70. There was no significant effect on the ileum at synephrine concentrations up to about 2 × 10 −4 M, indicating selectivity for the α1 receptor, but relatively low potency. [70]

In binding experiments with central adrenergic receptors, using a preparation from rat cerebral cortex, l-synephrine had pIC50 = 3.35, and d-synephrine had pIC50 = 2.42 in competition against [ 3 H]-prazosin (standard α1 ligand) against [ 3 H]-yohimbine (standard α2 ligand), l-synephrine showed a pIC50 = 5.01, and d-synephrine showed a pIC50 = 4.17. [69]

Experiments conducted by Hibino and co-workers also showed that synephrine (stereochemistry unspecified) produced a dose-dependent constriction of isolated rat aorta strips, in the concentration range 10 −5 –3 × 10 −6 M. This constriction was found to be competitively antagonized by prazosin (a standard α1 antagonist) and ketanserin, [o] with prazosin being the more potent antagonist (pA2 = 9.38, vs pA2 = 8.23 for ketanserin). Synephrine constrictions were also antagonized by BRL-15,572<1D antagonist.>>, but not by SB-216,641 (used here as a selective 5-HT1B antagonist), or by propranolol (a common β antagonist). [71]

In studies on guinea pig atria and trachea, Jordan and co-workers also found that synephrine had negligible activity on β1 et2 receptors, being about 40000x less potent than norepinephrine. [72]

Experiments with cultured white fat cells from several animal species, including human, by Carpéné and co-workers showed that racemic synephrine produced lipolytic effects, but only at high concentrations (0.1-1 mM). The potency, expressed in terms of pD2 of synephrine in these species was as follows: rat: 4.38 hamster: 5.32 guinea pig: 4.31 human: 4.94. In comparison, isoprenaline had a pD2 = 8.29 and norepinephrine had pD2 = 6.80 in human white fat cells. The lipolytic effect of 1 mM/L of synephrine on rat white fat cells was antagonized by various β-antagonists with the following inhibitory concentrations (IC50): bupranolol: [p] 0.11 μM CGP-20,712A (β1 antagonist): 6.09 μM ICI-118,551 (β2 antagonist): 3.58 μM SR-5923A (β3 antagonist): 17 μM. [73]

The binding of racemic synephrine to cloned human adrenergic receptors has been examined: Ma and co-workers found that synephrine bound to α1A,2A and α2C with low affinity (pKje = 4.11 for α1A 4.44 for α2A 4.61 for α2C). Synephrine behaved as a partial agonist at α1A receptors, but as an antagonist at α2A and α2C sub-types. [74]

Racemic synephrine has been shown to be an agonist of the TAAR1, [75] although its potency at the human TAAR1 is relatively low (EC50 = 23700 nM Emax = 81.2%). [76]

The pharmacokinetics of synephrine were studied by Hengstmann and Aulepp, who reported a peak plasma concentration at 1–2 hours, with an elimination half-life (T1/2) of


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