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La relation entre le cuivre et la maladie d'Alzheimer


J'ai pris connaissance de la recherche concernant les facteurs étiologiques de la maladie d'Alzheimer et je suis tombé sur deux articles - "Studies on Copper induite par les changements de stabilité du fragment d'ADN (GCA ATC TAA TCC CTA): Pertinence pour la maladie d'Alzheimer" et "Copper interactions with L'ADN de la chromatine et son rôle dans les troubles neurodégénératifs." Le problème que j'ai est que les articles suggèrent que le cuivre provoque le déroulement de la double hélice de l'ADN dans certaines parties, et il le fait s'enrouler plus étroitement dans d'autres (la recherche sur la fluorescence et le dichroïsme circulaire soutient ce dernier).

Ma question est la suivante : est-ce que des concentrations élevées de cuivre font que l'ADN se déroule ou s'enroule plus étroitement ?

Si vous pouviez m'aider, je vous en serais très reconnaissant, car j'ai l'impression qu'il me manque quelque chose d'évident.


J'ai trouvé votre deuxième référence en ligne, qui dit

Les liaisons hydrogène sont perturbées par le processus de déroulement partiel qui induit des changements structurels tels que le relâchement de l'interaction base-base, l'inclinaison des bases et la déstabilisation de la double hélice de l'ADN conduisant à la dénaturation de l'ADN [17]. La déstabilisation était due aux sites de liaison les plus probables dans l'ADN tels que Cu2+ à N7 de la guanine et N3 de la cytosine conformément à nos résultats actuels et aux prédictions d'Eichhorn et Clark [18], [19].

Avec cela en main, nous pouvons lire les références amicales. #18 est sur PMC et obtient le premier aperçu - ils disent "peut-être que la structure est"

Les autres références me sont moins utiles pour le moment - #17 est un article de 1971 qui n'est pas en ligne et ne le sera jamais, et #19 parle de l'histone H1 bloquant l'interaction du cuivre.

Maintenant ce que je vois ici c'est seulement se détendre, et dépend (comme proposé) de la présence de paires de bases G-C dans la séquence. Si loin de ce que j'ai vu, c'est basé sur des interactions à environ 0,1 mM dans in vitro études, donc j'ai l'impression qu'il est possible qu'une situation physiologique puisse impliquer un mécanisme complètement différent.

Après avoir écrit ce qui précède, j'ai trouvé l'autre article dans Young Scientists Journal - c'est une chose assez remarquable à considérer. L'auteur est un élève de 12e année du Panama qui faisait (entre autres) une étude de dichroïsme circulaire et d'amarrage moléculaire avec Discovery Studio 3.5. Les statistiques manquent et les expériences ne sont pas très bien intégrées, et le modèle du logiciel, qui ne concorde pas avec l'image ci-dessus (il ne lie pas d'azote de cycle dans la cytosine), ne semble pas avoir été testé par les données du laboratoire. Malgré la sophistication du logiciel, je crains d'être aussi sceptique que la première fois. Pourtant, il y a une pensée au niveau du doctorat là-bas, utilisant certaines méthodes auxquelles les étudiants américains de premier cycle ont rarement accès, menée par une université au Panama avec le soutien d'un institut de recherche indien. Pédagogiquement, fascinant.

Mais je ne vois pas beaucoup de soutien pour l'interprétation dans cet article selon laquelle l'ADN s'enroule plus étroitement. L'expérience de fluorescence suggère une compétition entre le cuivre et le bromure d'éthidium, mais savoir ce qui se passe réellement est une autre histoire. L'étude du CD… eh bien, quelques changements sommes identifiés, dans un sens et dans l'autre, mais je ne vois pas comment ils prouvent que l'ADN s'enroule davantage. Mais peut-être que j'ai raté quelque chose !


La relation entre le cuivre et la maladie d'Alzheimer - Biologie

Des hypothèses sur la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA) ont été décrites.

L'hypothèse basée sur les métaux dans la neurodégénérescence est stratégique pour identifier des alternatives thérapeutiques pour la MA.

L'importance d'explorer la chélation des métaux pour assurer l'homéostasie des métaux et les dommages oxydatifs est mise en évidence.

Les agents chélateurs de métaux multifonctionnels apparaissent comme des alternatives crédibles à la gestion de la MA.

Les facteurs limitatifs de la thérapie par chélation des métaux de la MA sont discutés.


Des scientifiques découvrent une forme inhabituelle de fer et de cuivre dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer

Un groupe de scientifiques affirme avoir fait une découverte surprenante et potentiellement très importante dans le cerveau de deux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer : des traces d'une forme particulière de fer et de cuivre profondément à l'intérieur des dépôts de plaque amyloïde, un marqueur clé de la maladie mortelle. La découverte soulève plus de questions sur la façon dont la maladie d'Alzheimer se développe et pourrait un jour indiquer une nouvelle voie pour détecter ou traiter le dysfonctionnement sous-jacent qui la provoque.

Le fer et le cuivre sont des éléments présents en infimes quantités dans tout le corps, y compris dans le cerveau. Ils peuvent remplir de nombreuses fonctions importantes, comme faire partie d'enzymes essentielles à notre fonction saine. Les deux peuvent avoir des états d'oxydation différents lorsqu'ils font partie d'un composé, ce qui signifie qu'ils perdent ou gagnent des électrons. Parce que certaines formes de ces éléments peuvent être dangereuses pour nous, déclenchant des réactions chimiques qui endommagent les cellules, le corps régule généralement bien les types de fer et de cuivre qui doivent être présents dans notre système à un moment donné.

Cependant, la régulation de ces métaux ne semble pas fonctionner aussi bien dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les personnes atteintes de la maladie développent des dépôts de bêta-amyloïde et de tau mal repliés, appelés respectivement plaques et enchevêtrements. Et certaines preuves suggèrent que des formes toxiques de fer et de cuivre peuvent être trouvées à l'intérieur de ces plaques.

Pour mieux comprendre ce lien possible, des chercheurs au Royaume-Uni, en Allemagne et aux États-Unis ont collaboré à une nouvelle étude, publiée mercredi dans Science Advances. Ils ont utilisé un type d'imagerie aux rayons X pour analyser la composition chimique spécifique des plaques prélevées dans le cerveau de deux donneurs décédés atteints d'une grave maladie d'Alzheimer. Ils ont ensuite trouvé des nanoparticules élémentaires et métalliques de fer et de cuivre dans les noyaux de ces plaques, ce qui signifie que les éléments n'avaient aucune oxydation - aucun électron manquant ou ajouté.

Bien que certaines espèces de bactéries, de champignons et de plantes soient connues pour produire ce type de métaux, c'est la première fois que ce type de fer et de cuivre est documenté dans les tissus humains, selon les auteurs. Et cela peut aider à expliquer comment les plaques endommagent le cerveau.

"Les formes métalliques du fer et du cuivre que nous avons observées ont des propriétés chimiques et magnétiques nettement différentes de leurs formes d'oxydes moins réactives, dans lesquelles le fer et le cuivre sont principalement stockés dans le corps humain", auteur principal Neil Telling, professeur de nanophysique biomédicale à Keele Université du Royaume-Uni, a déclaré Gizmodo dans un e-mail. "Les surfaces du cuivre et du fer métalliques sont très instables et réagissent facilement avec leur environnement, avec le potentiel de causer des dommages aux cellules du cerveau."

Bien sûr, des découvertes potentielles comme celle-ci doivent être étudiées plus avant et validées par d'autres chercheurs avant d'être acceptées comme vraies. Même s'il s'agit d'une véritable trouvaille, de nombreuses questions restent sans réponse. Il n'est pas encore confirmé, par exemple, si ces métaux ne peuvent être trouvés que dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Au-delà de cela, leur origine exacte reste un mystère, bien que des recherches antérieures de l'équipe de Telling et d'autres suggèrent que les plaques amyloïdes peuvent déclencher des réactions chimiques capables de convertir des formes moins réactives de ces éléments en quelque chose de plus dangereux. Certaines études ont également soulevé la possibilité que les plaques amyloïdes puissent nous protéger de ces métaux toxiques, a noté Telling, de sorte que la relation entre tous ces facteurs peut être plus compliquée que nous le pensons.

Dans tous les cas, Telling et son équipe prévoient de continuer à approfondir ce sujet. Et si ce domaine continue de se montrer prometteur, il pourrait très bien conduire à de nouvelles directions dans la compréhension de la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles neurologiques liés à des protéines indésirables, telles que la maladie de Parkinson.

"Cette ligne de recherche pourrait à terme conduire à de nouveaux traitements qui ciblent les métaux ainsi que les protéines amyloïdes actuellement à l'étude", a-t-il déclaré. "L'existence de minuscules particules de fer magnétique dans les plaques pourrait également aider au diagnostic et à surveiller la progression de la maladie, car elles pourraient en principe être détectées par les scanners IRM."


La relation entre les niveaux de cuivre, de fer et de sélénium et la maladie d'Alzheimer

Cette étude visait à évaluer les concentrations de cuivre, de fer et de sélénium chez des personnes âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA), en comparant les mêmes paramètres dans un groupe apparié de personnes en bonne santé, afin de vérifier si la quantité de ces métaux peut influencer la fonction cognitive. progression de la déficience. Les troubles cognitifs des patients ont été évalués par le Clinical Dementia Rating (CDR). La quantification élémentaire des érythrocytes a été réalisée par la technique de spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif. Les analyses statistiques ont été effectuées par le logiciel SPSS version 20.0, utilisant des tests de corrélation de Shapiro-Wilk, Wilcoxon, Kruskall-Wallis et Spearman, en considérant des résultats significatifs de p < 0.05. L'échantillon était composé de 34 % (m = 11) des femmes et 66% (m = 21) d'hommes dans chaque groupe. Le groupe AD était caractérisé par une concentration plus élevée de cuivre (p < 0,0001) et le fer (p < 0,0001) cependant, il n'y a pas de différence significative dans le niveau de sélénium. Les analyses des niveaux de métaux à différents stades de la MA n'étaient pas significatives dans CDR-1, cependant dans CDR-2 et CDR-3, des niveaux élevés de cuivre et de fer ont été observés chez les patients CDR-3, le niveau de sélénium était plus faible (p < 0,008) par rapport à celui des témoins sains. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer étudiés présentent une augmentation des taux sanguins de biométaux, en particulier de cuivre et de fer, et cette augmentation peut être différente selon le stade de la maladie et peut entraîner une altération des fonctions cognitives dans la MA.

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Toxicité des ions cuivre dans la MA

L'événement clé de la MA est la formation de fibrilles et de plaques dans le cerveau des patients MA. Les plaques sont principalement constituées de β-amyloïde peptide, le peptide naturel qui est produit dans le cerveau et existe à des niveaux de concentration nanomolaires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum (Masters et al., 1985 Vigo-Pelfrey et al., 1993 ). En revanche, une forte concentration de métaux traces, dont le cuivre, est observée dans les plaques amyloïdes (Miller et al., 2006). Fait intéressant, certaines données montrent que la distribution du cuivre dans le cerveau ne correspond pas à la distribution des plaques amyloïdes β dans le modèle de souris TASTPM (Torres et al., 2016) avec une pathologie des plaques mais pas de perte neuronale appréciable (Howlett et al., 2004) . Le cuivre est un métal trace nécessaire au développement du système nerveux, car la perturbation de son homéostasie entraîne des troubles neurodégénératifs tels que les maladies de Menkes et de Wilson (Waggoner et al., 1999). Les ions Cu 2+ se lient aux peptides amyloïdes β avec une affinité élevée (Atwood et al., 2000 Sarell et al., 2009 Barritt et Viles, 2015 Mital et al., 2015 Drew, 2017) et augmentent les proportions de &# Structures en feuille x03B2 et en hélice α dans les peptides amyloïdes, qui peuvent être responsables de l'agrégation β-amyloïde (Dai et al., 2006). Diverses concentrations d'ions Cu 2+ améliorent la formation de fibrilles tandis que la liaison des ions cuivre à l'amyloïde β augmente sensiblement sa toxicité pour les cellules (Dai et al., 2006 Sarell et al., 2010). De plus, les concentrations sous-stoechiométriques de Cu 2+ sont plus toxiques pour les cellules (Sarell et al., 2010).

La formation de fibrilles est fortement dépendante du pH et les ions Cu 2+ la provoquent à un pH physiologique. Cependant, la formation d'agrégats amorphes domine en conditions acides (Jun et al., 2009 Sarell, 2010 Lv et al., 2013). Dans un environnement riche en protons, β-amyloïde (Aβ40) possède deux sites de liaison au cuivre, et son deuxième ion Cu 2+ lié provoque la formation d'agrégats amorphes en empêchant la transition conformationnelle de l'amyloïde β en fibrilles amyloïdes (Jun et al., 2009).

La production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) est un facteur clé de la toxicité β-amyloïde envers les neurones, qui dépend des propriétés redox des ions métalliques. Les ions cuivre en complexe avec les fibrilles β-amyloïdes produisent du peroxyde d'hydrogène, en présence d'agents réducteurs biologiques (Parthasarathy et al., 2014). Lorsque le rapport cuivre/peptide augmente, les niveaux de peroxyde d'hydrogène et la production de radicaux hydroxyle augmentent, et la morphologie des agrégats passe de fibrillaire à amorphe (Mayes et al., 2014). Bien que des études antérieures aient présenté les ROS comme des molécules mortelles provoquant une neurodégénérescence, les preuves accumulées montrent que certains ROS agissent comme des molécules essentielles dans les processus sous-jacents à la cognition et à la formation de la mémoire (Klann, 1998 Yermolaieva et al., 2000 Knapp et Klann, 2002a,b Kamsler et Segal , 2003, 2004 Hu et al., 2006 Kishida et Klann, 2007). D'autre part, certains résultats impliquent que le complexe cuivre-amyloïde produit moins de ROS que les ions cuivre libres (Nakamura et al., 2007). Selon in vitro données, les formes oligomères et fibrillaires de β-amyloïde inhibent H2O2 génération à des concentrations plus élevées de Cu 2+ . De plus, la forme fibrillaire génère moins de H2O2 que la forme oligomérique (Fang et al., 2010).

La toxicité du cuivre dans les cerveaux atteints de MA est attribuée à la forme oxydée des ions cuivre, c'est-à-dire Cu 2+ , (Brewer, 2015 Greenough et al., 2016). En revanche, d'autres données montrent que les ions cuivre ne sont transportés que sous leur forme réduite, c'est-à-dire Cu 1+ , (Macreadie, 2008). Certaines études suggèrent que le Cu 2+ contourne le foie (Brewer, 2015). Sinon, certaines données montrent que l'élimination du Cu 1+ de l'amyloïde β entrave la formation d'oligomères et empêche la production de ROS (Atrián-Blasco et al., 2015). Une étude de l'affinité du domaine de liaison au cuivre soluble du peptide β-amyloïde pour Cu 1+ montre qu'il se lie à β-amyloïde plus fort que Cu 2+ suggérant que Cu 1+ est le in vivo état d'oxydation (Feaga et al., 2011). Cu 1+ et Cu 2+ inhibent tous deux la dégradation de l'amyloïde β par l'enzyme dégradant l'insuline, mais les cations Cu 1+ agissent comme des inhibiteurs irréversibles (Grasso et al., 2011). L'ion cuivre par réduction de Cu 2+ à Cu 1+ protège les protéines contre les radicaux libres (Deloncle et Guillard, 2014).

Une méta-analyse (Schrag et al., 2011) et des études ultérieures (James et al., 2012 Szabo et al., 2016) ont démontré que la concentration de cuivre total est diminuée dans le cerveau des patients atteints de MA, tandis que la concentration de labile le cuivre est augmenté dans les régions les plus touchées du cerveau MA (James et al., 2012). De plus, les tissus corticaux de la MA (James et al., 2012) et le cortex de souris présentant une lésion cérébrale traumatique montrent une capacité de liaison élevée pour Cu 2+ (Peng et al., 2015). Une autre étude montre que dans le modèle de souris APP sw/0 de la MA, qui montre des plaques parenchymateuses mais pas de perte neuronale (Elder et al., 2010 Sasaguri et al., 2017), contrairement à la souris témoin chez laquelle le métal s'accumule dans les capillaires , les ions cuivre s'accumulent dans le parenchyme cérébral. Ces ions pourraient se lier à l'amyloïde β et stimuler la conformation, l'agrégation et la toxicité de la feuille β (Singh et al., 2013).

Dans l'hypothèse de la cascade camyloïde, la formation de plaques est un événement majeur dans la pathologie de la MA mais elle est parfois précédée d'une neurodégénérescence, et l'élimination des plaques par immunisation des patients atteints de MA n'empêche pas la progression de la maladie (Chui et al., 1999 Oddo et al., 2003 Holmes et al., 2008 Bayer et Wirths, 2010 Bittner et al., 2012 Wright et al., 2013 Xie et al., 2013 Jung et al., 2015). De plus, certaines études montrent que des plaques séniles existent chez les personnes cognitivement normales (Jack et al., 2010 Sperling et al., 2011 Swerdlow, 2011 Esparza et al., 2013) et, malgré une présence de plaque équivalente, la concentration d'oligomères amyloïdes cérébraux est plus élevé chez les patients atteints de MA que dans les cas normaux. L'hypothèse des « oligomères toxiques » explique ces événements en suggérant que les petits oligomères diffusibles sont responsables de la toxicité, et non les plaques amyloïdes (Naylor et al., 2008 Sarell, 2010). Les oligomères dérivés de la culture cellulaire ont une stabilité chimique exceptionnellement élevée et résistent à la dégradation en monomères par divers agents de dégradation, soutenant l'existence de liaisons croisées covalentes entre les oligomères (Podlisny et al., 1995 Walsh et al., 2002 Lesn&# x00E9 et al. ., 2006 Naylor et al., 2008). Basé sur in vitro expériences, la liaison de Cu 2+ à l'amyloïde β peut conduire à la formation de dimères liés à la dityrosine des amyloïdes β trouvés dans la MA (Atwood et al., 2004 Haeffner et al., 2005 Bush et Tanzi, 2008 Streltsov et al., 2008 Al-Hilaly et al., 2013). En présence de Cu 2+ , la conformation du dimère passe de parallèle à antiparallèle et est stabilisée par les sites de liaison au cuivre occupés (Hane et al., 2013). Cependant, les mêmes auteurs ont montré plus tard que le Cu 2+ à des concentrations nanomolaires n'a aucun effet sur l'affinité peptidique dans le dimère amyloïde (Hane et al., 2016). D'autres auteurs ont démontré que la liaison des ions Cu 2+ induit des changements structurels dans le dimère amyloïde entraînant des interactions N-terminales en son sein (Lv et al., 2013). Le dimère mutant qui est incapable de produire des liaisons croisées fournit des preuves à l'appui de la toxicité des dimères réticulés Cu 2+ parce que les propriétés du dimère mutant&# x2019s sont les mêmes que celles du dimère de type sauvage, sauf qu'il n'a pas de neurotoxicité (Barnham , 2004 Figure 1). De plus, d'autres études suggèrent que la toxicité du dimère réticulé est due à une meilleure liaison membranaire (Ciccotosto et al., 2004).

FIGURE 1. Le rôle du cuivre dans la neurotoxicité β-amyloïde dans la MA. (UNE) La liaison du cuivre aux peptides amyloïdes β conduit à la formation de dimères β-amyloïdes liés à la dityrosine, qui résistent à la dégradation en monomères et ont des propriétés neurotoxiques. (B) Les mutants β-amyloïdes (Tyr à Ala) en présence d'ions cuivre n'ont aucun effet toxique sur les neurones et se dégradent en monomères par des agents de dégradation.

L'élimination de Cu 2+ de β-amyloïde empêche l'agrégation amyloïde in vitro (Wu et al., 2008 Behbehani et al., 2012), et favorise la dégradation de β-amyloïde, et empêche H2O2 formation. Par conséquent, il diminue également la mortalité cellulaire (Wu et al., 2008). En raison de ces effets positifs de l'élimination du cuivre, certaines études ont ciblé les chélateurs du cuivre comme médicaments appropriés (Moret et al., 2006 Geng et al., 2012 Nguyen et al., 2014 Savelieff et al., 2014 Hauser-Davis et al., 2015 Hung et al., 2015 Yang et al., 2016). Cependant, la revue la plus récemment publiée sur la thérapie par chélation du cuivre indique que les résultats des essais cliniques chez l'homme sont décourageants (Drew, 2017), même si certains auteurs ont réfuté cette interprétation (Squitti et al., 2017a). De plus, des études dans le modèle murin Tg2576 de la MA, qui montre des plaques parenchymateuses mais pas de perte neuronale (Elder et al., 2010 Sasaguri et al., 2017), montrent que bien que l'utilisation d'un chélateur aide à prévenir la MA, elle est inefficace dans la MA. traitement suggérant que l'élimination systémique du cuivre n'est utile que dans les premiers stades de la maladie (Quinn et al., 2010). Fait intéressant, il existe des preuves que des changements dans l'absorption du cuivre dans le cerveau aux stades primaires peuvent avoir un effet considérable sur la pathologie amyloïde (Lang et al., 2013).

Jusqu'en 2012, un certain nombre de résultats ambigus publiés précédemment ont alimenté un débat sur les niveaux de cuivre chez les patients atteints de MA. Au total, six méta-analyses ont été réalisées au cours des 6 dernières années pour évaluer les concentrations de cuivre dans la MA dans différentes matrices biologiques (sérum, plasma et liquide céphalo-rachidien). Ces méta-analyses, combinant des données recueillies à partir d'études publiées entre 1984 et 2017 (Bucossi et al., 2011 Ventriglia et al., 2012 Schrag et al., 2013 Squitti et al., 2014a Wang et al., 2015 Li et al. , 2017), fournissent des résultats sans équivoque : cuivre total (Bucossi et al., 2011 Ventriglia et al., 2012 Schrag et al., 2013 Squitti et al., 2014a Wang et al., 2015 Li et al., 2017) et & Le cuivre #x201Cfree” (Squitti et al., 2014a) est plus élevé dans le sérum–plasma des patients atteints de MA par rapport aux témoins sains. Plus précisément, la méta-analyse la plus récente du grand peuplement (pool total de sujets analysés : 2128 AD vs 2889 témoins sains) comprend un total de 35 études : 18 rapportent une augmentation, 14 aucune différence et une une diminution des valeurs de cuivre. dans le sérum–plasma dans la MA par rapport aux témoins sains (Li et al., 2017). Trois études supplémentaires sont apparues après la publication de ce résultat de consensus (Guan et al., 2017 Pu et al., 2017 Talwar et al., 2017), rapportant des concentrations accrues de Cu 2+ chez les patients atteints de MA par rapport aux témoins.

Des études récentes ont contribué à démêler davantage la controverse initiale, démontrant que l'augmentation de la concentration de cuivre sérique dans la MA peut s'expliquer par l'augmentation des concentrations de la fraction plasmatique du pool de cuivre "libre" dans le sang, qui n'est détectée que dans 50�% des patients atteints de MA (Squitti et al., 2016 Szabo et al., 2016 Tecchio et al., 2016 Talwar et al., 2017). Une étude plus ancienne a également indiqué que la concentration sérique de cuivre augmente dans un type particulier de MA (González et al., 1999). Certaines études ont proposé une base génétique pour ce sous-type de MA comme explication de cette observation (González et al., 1999 Liu et al., 2013 Squitti et al., 2013, 2017b Mercer et al., 2017).


Informations sur l'article

La formation d'oligomères à l'échelle nanométrique Aβ42 plutôt que Aβ40 induisant le cuivre est le processus clé de la neurotoxicité de l'Aβ

L. Jin, W. Wu, Q. Li, Y. Zhao et Y. Li, Nanoéchelle, 2011, 3, 4746 EST CE QUE JE: 10.1039/C1NR11029B

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Zou K, Gong JS, Yanagisawa K, Michikawa M. Une nouvelle fonction de la protéine β amyloïde monométrique servant de molécule antioxydante contre les dommages oxydatifs induits par les métaux. J Neurosci 2002 22 : 4833-4841.

Pullen RG, Franklin PA, Hall GH. Absorption de zinc du sang dans le cerveau et d'autres tissus chez le rat. Neurochem Res 1990 15 : 1003-1008.

Pullen RG, Franklin PA, Hall GH. Absorption du zinc du sang dans le cerveau chez le rat. J Neurochem 1991 56 485-489.


La relation entre le cuivre et la maladie d'Alzheimer - Biologie

En 1942, le Dr H. W. Bennetts a disséqué 21 bovins connus pour être morts de « maladie de chute ». C'est le nom donné à la mort subite et inexplicable qui a frappé des troupeaux de bovins dans certaines régions d'Australie. Le Dr Bennett croyait que la maladie était liée à une carence en cuivre. Il a découvert que 19 des 21 bovins avaient des cœurs anormaux, montrant une atrophie et une infiltration anormale du tissu conjonctif (fibrose) du muscle cardiaque (1).

En 1963, le Dr W. F. Coulson et ses collègues ont découvert que 22 des 33 porcs expérimentaux déficients en cuivre mouraient de maladies cardiovasculaires. 11 sur 33 sont décédés d'une maladie coronarienne, la maladie cardiovasculaire humaine moderne par excellence. Les porcs soumis à un régime gravement carencé en cuivre présentaient des artères affaiblies et rompues (anévrismes), tandis que les porcs modérément carencés "survivaient avec des vaisseaux cicatriciels mais présentaient une tendance à l'athérosclérose prématurée", y compris l'accumulation de cellules spumeuses (2). Toujours en 1963, le Dr C. R. Ball et ses collègues ont publié un article décrivant les caillots sanguins dans le cœur et les artères coronaires, la dégénérescence du muscle cardiaque, la calcification ventriculaire et la mort précoce chez des souris nourries avec un régime riche en saindoux (3).

C'est là que le Dr Leslie M. Klevay entre dans l'histoire. Le Dr Klevay soupçonna que les souris de Ball avaient souffert d'une carence en cuivre et décida de tester l'hypothèse. Il a reproduit l'expérience de Ball à la lettre, en utilisant la même souche de souris et le même régime alimentaire. Comme Ball, il a observé une coagulation anormale du cœur, une dégénérescence et une hypertrophie du muscle cardiaque et une mort prématurée. Il a également montré par électrocardiogramme que le cœur des souris déficientes en cuivre se contractait souvent anormalement (arythmie).

Mais alors coup de grâce : il a prévenu ces symptômes en complétant l'eau de boisson d'un deuxième groupe de souris avec du cuivre (4). Selon les mots du Dr Klevay : « le cuivre était un antidote à l'intoxication par les graisses » (5). Je crois que c'était sa façon ironique de dire que les symptômes avaient été mal diagnostiqués par Ball comme étant dus aux graisses alimentaires, alors qu'en fait ils étaient dus à un manque de cuivre.

Depuis cette époque, un certain nombre d'articles ont été publiés sur la relation entre l'apport en cuivre et les maladies cardiovasculaires chez les animaux, dont plusieurs montrant que la supplémentation en cuivre prévient l'athérosclérose dans l'un des modèles animaux les plus couramment utilisés de maladies cardiovasculaires (6, 7, 8) . La supplémentation en cuivre corrige également l'hypertrophie cardiaque anormale - appelée cardiomyopathie hypertrophique - et l'insuffisance cardiaque due à l'hypertension artérielle chez la souris (9).

  • Crises cardiaques (infarctus du myocarde)
  • Caillots sanguins dans les artères coronaires et le cœur
  • Athérosclérose fibreuse, y compris la prolifération des muscles lisses
  • Plaque instable des vaisseaux sanguins
  • Accumulation de cellules spumeuses et stries graisseuses
  • Calcification des tissus cardiaques
  • Anévrismes (vaisseaux rompus)
  • Électrocardiogrammes anormaux
  • Taux de cholestérol élevé
  • Hypertension artérielle

La deuxième raison pour laquelle vous n'avez peut-être pas entendu parler de la théorie est due à un test de laboratoire appelé oxydation des LDL à médiation par le cuivre. Les chercheurs prélèvent des particules de LDL (du sang, les mêmes que celles que le médecin mesure dans le cadre d'un test de cholestérol) et les exposent à une concentration élevée de cuivre dans un tube à essai. Les ions de cuivre libres sont des oxydants, et les chercheurs mesurent ensuite le temps qu'il faut au LDL pour s'oxyder. Pourtant, des questions ont été soulevées quant à la pertinence de cette méthode pour les maladies cardiovasculaires humaines, car des études ont montré que le temps qu'il faut au cuivre pour oxyder les LDL dans un tube à essai ne prédit pas la quantité de LDL oxydée que vous trouverez réellement dans le circulation sanguine de la personne à qui vous avez pris le LDL (10, 11).

Le fait que le cuivre soit un oxydant si efficace a conduit certains chercheurs à proposer que le cuivre oxyde le LDL dans le sang humain, et donc le cuivre alimentaire peut contribuer aux maladies cardiaques (le LDL oxydé est probablement un acteur central des maladies cardiaques). Le problème avec cette théorie est qu'il n'y a pratiquement pas d'ions cuivre libres dans le sérum humain. Ensuite, il y a le fait que la supplémentation en cuivre chez l'homme réduit en fait la susceptibilité des globules rouges à l'oxydation (par le cuivre dans un tube à essai, malheureusement), ce qui est difficilement conciliable avec l'idée que le cuivre alimentaire augmente le stress oxydatif dans le sang (13) .

La troisième raison pour laquelle vous n'avez peut-être jamais entendu parler de la théorie est plus problématique. Plusieurs études ont montré qu'un niveau plus élevé de cuivre dans le sang est en corrélation avec un risque plus élevé de crise cardiaque (14, 15). À ce stade, je pourrais raccrocher mon chapeau et déclarer que les expérimentations animales ne sont pas pertinentes pour les humains. Mais creusons plus profondément.

Le statut nutritionnel est parfois difficile à mesurer. As it turns out, serum copper isn't a good marker of copper status. In a 4-month trial of copper depletion in humans, blood copper stayed stable, while the activity of copper-dependent enzymes in the blood declined (16). These include the important copper-dependent antioxidant, superoxide dismutase. As a side note, lysyl oxidase is another copper-dependent enzyme that cross-links the important structural proteins collagen and elastin in the artery wall, potentially explaining some of the vascular consequences of copper deficiency. Clotting factor VIII increased dramatically during copper depletion, perhaps predicting an increased tendency to clot. Even more troubling, three of the 12 women developed heart problems during the trial, which the authors felt was unusual:

The other reason to be skeptical of the association between blood copper and heart attack risk is that inflammation increases copper in the blood (18, 19). Blood copper level correlates strongly with the marker of inflammation C-reactive protein (CRP) in humans, yet substantially increasing copper intake doesn't increase CRP (20, 21). This suggests that elevated blood copper is likely a symptom of inflammation, rather than its cause, and presents a possible explanation for the association between blood copper level and heart attack risk.

Only a few studies have looked at the relationship between more accurate markers of copper status and cardiovascular disease in humans. Leukocyte copper status, a marker of tissue status, is lower in people with cardiovascular disease (22, 23). People who die of heart attacks generally have less copper in their hearts than people who die of other causes, although this could be an effect rather than a cause of the heart attack (24). Overall, I find the human data lacking. It would be useful to see more studies examining liver copper status in relation to cardiovascular disease, as the liver is the main storage organ for copper. Until we have more human data, it will remain unclear whether copper deficiency is a significant contributor to cardiovascular disease.

According to a 2001 study, the majority of Americans may have copper intakes below the USDA recommended daily allowance (25), many substantially so. This problem is exacerbated by the fact that copper levels in food have declined in industrial nations over the course of the 20th century, something I'll discuss in the next post.


A complex link between body mass index and Alzheimer's

Though obesity in midlife is linked to an increased risk for Alzheimer's disease, new research suggests that a high body mass index later in life doesn't necessarily translate to greater chances of developing the brain disease.

In the study, researchers compared data from two groups of people who had been diagnosed with mild cognitive impairment -- half whose disease progressed to Alzheimer's in 24 months and half whose condition did not worsen.

The researchers zeroed in on two risk factors: body mass index (BMI) and a cluster of genetic variants associated with higher risk for Alzheimer's disease.

Their analysis showed that a higher genetic risk combined with a lower BMI was associated with a higher likelihood for progression to Alzheimer's, and that the association was strongest in men.

The finding does not suggest people should consider gaining weight in their later years as a preventive effort -- instead, researchers speculate that lower BMI in these patients was likely a consequence of neurodegeneration, the progressive damage to the brain that is a hallmark of Alzheimer's. Brain regions affected by Alzheimer's are also involved in controlling eating behaviors and weight regulation.

"We don't want people to think they can eat everything they want because of this lower BMI association," said senior study author Jasmeet Hayes, assistant professor of psychology at The Ohio State University.

"We know that maintaining a healthy weight and having a healthy diet are extremely important to keeping inflammation and oxidative stress down -- that's a risk factor that is modifiable, and it's something you can do to help improve your life and prevent neurodegenerative processes as much as possible," she said. "If you start to notice rapid weight loss in an older individual, that could actually be a reflection of a potential neurodegenerative disease process."

The study was published online recently in the Journals of Gerontology: Series A.

Previous research has found a link between obesity and negative cognitive outcomes, but in older adults closer to the age at which Alzheimer's disease is diagnosed, the results have been mixed, Hayes said. And though a variant to the gene known as APOE4 is the strongest single genetic risk factor for Alzheimer's, it explains only about 10 to 15% of overall risk, she said.

Hayes has focused her research program on looking at multiple risk factors at the same time to see how they might interact to influence risk -- and to identify health behaviors that may help reduce the risk.

"We're trying to add more and more factors. That is my goal, to one day build a more precise and better model of the different combinations of risk factors," said Hayes, also an investigator in Ohio State's Chronic Brain Injury Initiative. "Genetic risk is important, but it really explains only a small part of Alzheimer's disease, so we're really interested in looking at other factors that we can control."

For this study, the research team obtained data from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, compiling a sample of 104 people for whom BMI and polygenic risk scores were available. Fifty-two individuals whose mild cognitive impairment (MCI) had progressed to Alzheimer's in 24 months were matched against demographically similar people whose MCI diagnosis did not change over two years. Their average age was 73.

Statistical analysis showed that individuals with mild cognitive impairment who had both a lower BMI and higher genetic risk for Alzheimer's were more likely to progress to Alzheimer's disease within 24 months compared to people with a higher BMI.

"We think there's interaction between the genetics and lower BMI, and having both of these risk factors causes more degeneration in certain brain regions to increase the likelihood of developing Alzheimer's disease," said Jena Moody, a graduate student in psychology at Ohio State and first author of the paper.

The effect of the BMI-genetic risk interaction was significant even after taking into account the presence of beta-amyloid and tau proteins in the patients' cerebrospinal fluid -- the core biomarkers of Alzheimer's disease.

The relationship between low BMI and high genetic risk and progression to Alzheimer's was stronger in males than in females, but a larger sample size and additional biological data would be needed to expand on that finding, the researchers said.

Because brain changes can begin long before cognitive symptoms surface, a better understanding of the multiple risk factors for Alzheimer's could open the door to better prevention options, Moody said.

"If you can identify people at higher risk before symptoms manifest, you could implement interventions and prevention techniques to either slow or prevent that progression from happening altogether," she said.

To date, scientists have suggested preventive steps include maintaining a healthy weight and diet and participating in activities that reduce inflammation and promote neurofunctioning, such as exercise and mentally stimulating activities.

"We're finding again and again how important inflammation is in the process," Hayes said. "Especially in midlife, trying to keep that inflammation down is such an important aspect of maintaining a healthy lifestyle and preventing accelerated aging."

This work was supported by the National Institute on Aging and Ohio State's Chronic Brain Injury Initiative.

Additional co-authors include Kate Valerio, Alexander Hasselbach, Sarah Prieto and Scott Hayes of Ohio State and Mark Logue of Boston University and the VA Boston Healthcare System.


New insights into Alzheimer's disease

A new study by Florida State University researchers may help answer some of the most perplexing questions surrounding Alzheimer's disease, an incurable and progressive illness affecting millions of families around the globe.

FSU Assistant Professor of Psychology Aaron Wilber and graduate student Sarah Danielle Benthem showed that the way two parts of the brain interact during sleep may explain symptoms experienced by Alzheimer's patients, a finding that opens up new doors in dementia research. It is believed that these interactions during sleep allow memories to form and thus failure of this normal system in a brain of a person with Alzheimer's disease may explain why memory is impaired.

The study, a collaboration among the FSU Program in Neuroscience, the University of California, Irvine, and the University of Lethbridge in Alberta, Canada, was published online in the journal Biologie actuelle and will appear in the publication's July 6 issue.

"This research is important because it looks at possible mechanisms underlying the decline of memory in Alzheimer's disease and understanding how it causes memory decline could help identify treatments," Benthem said.

Wilber and Benthem's study, based on measuring brain waves in mouse models of the disease, gave researchers a number of new insights into Alzheimer's including how the way that two parts of the brain -- the parietal cortex and the hippocampus -- interact during sleep may contribute to symptoms experienced by Alzheimer's patients, such as impaired memory and cognition, and getting lost in new surroundings.

The team had examined a phenomenon known as memory replay -- the playing back of activity patterns from waking experience in subsequent sleep periods -- in a mouse model of Alzheimer's disease as a potential cause of impaired spatial learning and memory.

During these memory replay periods, they found that the mice modeling aspects of Alzheimer's Disease in humans had impaired functional interactions between the hippocampus and the parietal cortex.

The hippocampal formation is crucial for the storage of "episodic" memories -- a type of long-term memory of a past experience -- and is thought to be important for assisting other parts of the brain in extracting generalized knowledge from these personal experiences.

"Surprisingly, a better predictor of performance and the first impairment to emerge was not 'memory replay' per se, but was instead the relative strength of the post-learning coupling between two brain regions known to be important for learning and memory: the hippocampus and the parietal cortex," Wilber said.