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E1. Introduction à l'analyse du contrôle métabolique - Biologie


La cinétique enzymatique peut sembler difficile étant donné les dérivations mathématiques compliquées, le nombre d'espèces chimiques impliquées (une enzyme et tous ses substrats et produits), le nombre d'étapes du mécanisme et le grand nombre de constantes de vitesse, de cinétique et de dissociation. Un exemple d'une telle réaction « compliquée » exploré précédemment est présenté ci-dessous :

Mais les enzymes simples agissent rarement de manière isolée. Ce sont des composants de voies complexes qui comportent une multitude d'étapes, dont beaucoup sont régulées. Pour bien comprendre une réaction, il est important d'étudier les concentrations de toutes les espèces dans l'ensemble de la voie en fonction du temps. Imaginez dériver les équations et déterminer toutes les concentrations et constantes pertinentes d'une voie telle que la glycolyse !

Pour étudier la cinétique enzymatique en laboratoire, vous devez passer beaucoup de temps à développer des tests pour mesurer comment la concentration des espèces change en fonction du temps pour pouvoir mesurer les vitesses initiales d'une réaction catalysée par une enzyme. Cependant, dans les réseaux de réactions métaboliques connectées, la concentration de certaines espèces dans le système peut ne pas changer. Comment cela peut-il arriver ? Deux exemples simples pourraient aider à expliquer comment.

Exemple 1 : Il n'y a aucune entrée ou sortie d'une réaction donnée. Cela se produirait dans un système fermé pour une réaction réversible à l'équilibre.

Pour une réaction réversible du réactif R allant au produit P avec des constantes de vitesse directe et inverse du premier ordre, l'équation suivante peut être écrite à l'équilibre :

A l'équilibre, R et P ne changent pas.

Exemple 2 : Considérez la réaction comme faisant partie d'une voie de réactions (comme un système ouvert). Imaginez maintenant une entrée non nulle pour former le réactif R et une sortie non nulle qui consomme le produit P. Si les taux d'entrée et de sortie sont les mêmes, les concentrations de R et P ne changeront pas avec le temps. C'est-à-dire que la vitesse de formation d'un réactif R pour une réaction donnée est égale à la vitesse à laquelle le produit P de la réaction donnée est utilisé. Cela conduirait à un état stationnaire mais pas à une concentration d'équilibre de l'espèce.

Comprendre une enzyme pure in vitro et in vivo nécessite des approches différentes. Les biochimistes aiment isoler et purifier jusqu'à homogénéité une enzyme présente dans certains tissus et étudier son mécanisme d'action. En faisant des mesures thermodynamiques pour mesurer les constantes d'équilibre (Kéq) ou des constantes de dissociation (K), d'où ΔG0 peut être calculé, une concentration en protéine est généralement maintenue constante lorsque la concentration en ligand de liaison varie (variable indépendante). Un signal variable dépendante (souvent spectroscopique) est mesuré. Les mesures sont effectuées lorsque l'équilibre est atteint.

Pour les mesures cinétiques enzymatiques in vitro, la concentration enzymatique est généralement maintenue constante tandis que le substrat et les modificateurs sont modifiés (variables indépendantes) pour déterminer comment la vitesse (variable dépendante) change. La vitesse est déterminée par la concentration du substrat. Lorsque l'inhibition est étudiée, le substrat est varié tandis que l'inhibiteur est maintenu constant à plusieurs concentrations fixes différentes.

In vivo, la concentration en substrat et même la concentration en enzyme sont déterminées par la vitesse. Comparez à nouveau cela à la cinétique in vitro lorsque les concentrations déterminent la vitesse
Pour les ensembles de réactions dans les voies, il est préférable d'utiliser le terme flux, J. En régime permanent, les flux d'entrée et de sortie pour une réaction donnée sont identiques. Le flux J est utilisé pour décrire le taux du système tandis que le taux ou la vitesse v utilisé décrit le taux d'une enzyme individuelle dans un système.

Les programmes informatiques peuvent trouver des concentrations d'états stables en trouvant les racines des équations différentielles ordinaires (ODE) lorsqu'elles sont réglées sur zéro (vF = vr). Pour modéliser un processus à de très faibles concentrations, les programmes peuvent également utiliser des simulations probabilistes ou stochastiques pour modéliser les distributions de probabilité pour les espèces et leur évolution dans le temps pour un nombre fini de particules. Dans de telles simulations, les concentrations (mM) sont placées avec le nombre de particules. Les EDO ne fonctionnent pas bien pour décrire ces conditions car les changements de concentrations ne sont pas continus.

Revenons maintenant à notre question rhétorique précédente consistant à dériver les équations et à déterminer toutes les concentrations et constantes pertinentes d'une voie telle que la glycolyse ! Cela a en fait été fait par Teusink et al pour la glycolyse dans la levure. En fait, de nombreuses voies métaboliques et de transduction du signal complexes ont été modélisées mathématiquement dans l'espoir de mieux comprendre les réponses cellulaires et organiques. La modélisation quantitative et la prédiction des intrants, des extrants et des concentrations de toutes les espèces dans des voies complexes constituent la base de la biologie des systèmes.

Contributeurs

  • Prof. Henry Jakubowski (College of St. Benedict/St. John's University)

Analyse du contrôle métabolique

Analyse du contrôle métabolique (MCA) est un cadre mathématique pour décrire les voies métaboliques, de signalisation et génétiques. La MCA quantifie la façon dont les variables, telles que les flux et les concentrations d'espèces, dépendent des paramètres du réseau. En particulier, il est capable de décrire comment les propriétés dépendantes du réseau, appelées coefficients de contrôle, dépendent des propriétés locales appelées élasticités. [1] [2] [3]

La MCA a été développée à l'origine pour décrire le contrôle des voies métaboliques, mais a ensuite été étendue pour décrire la signalisation et les réseaux génétiques. Le MCA est parfois aussi appelé Théorie du contrôle métabolique mais cette terminologie a été assez fortement combattue par Henrik Kacser, l'un des fondateurs [ citation requise ] .

Des travaux plus récents [4] ont montré que les MCA peuvent être directement mappées sur la théorie classique du contrôle et sont en tant que telles équivalentes.

La théorie des systèmes biochimiques [5] est un formalisme similaire, mais avec des objectifs assez différents. Les deux sont des évolutions d'une analyse théorique antérieure de Joseph Higgins. [6]


“Ce livre est une introduction au contrôle des voies biochimiques. Il présente aux étudiants certains des concepts les plus importants du contrôle métabolique moderne. Il couvre les bases de l'analyse du contrôle métabolique qui nous aide à réfléchir au fonctionnement des réseaux biochimiques. Le livre devrait convenir aux étudiants de premier cycle dans leurs premières et moyennes années à l'université.

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Le livre est imprimé en couleur avec 275 pages, 118 illustrations, 71 exercices.

Teneur:

1, Concepts traditionnels de la régulation métabolique
2. Élasticités
3. Introduction au contrôle biochimique
4. Relier les parties au tout
5. Méthodes expérimentales
6. Voies linéaires
7. Systèmes ramifiés et cycliques
8. Rétroaction négative
9. Stabilité
10. Stabilité des systèmes de rétroaction négative
11. Cycles de conservation de la moitié
12. Cycles de conservation de la moitié

Annexe A : Liste des symboles et abréviations
Annexe B : Équations de contrôle


Il y a une semaine, j'ai écrit à propos de certaines idées fausses sur le métabolisme qui sont nées d'un voyage à un atelier de biologie des systèmes en Hollande. Cette semaine, j'ai découvert que Nature perpétue des idées fausses similaires dans sa section News and Views. Je suis venu &hellip Continuer la lecture &rarr

Je suis actuellement à la réunion de l'ISGSB (International Study Group for Systems Biology – officiellement BTK) en Hollande. C'est un groupe qui valorise à la fois l'analyse théorique et l'expérimentation dans l'analyse des réseaux biochimiques. C'est un groupe de personnes intéressant que j'ai littéralement &hellip Continuer la lecture &rarr


II. Procédures analytiques

Dans le cadre de l'ACM, Reder [3] a développé une méthode algébrique linéaire généralisée qui permet d'analyser la sensibilité des systèmes métaboliques aux perturbations déclenchées soit par un changement d'état interne du système, soit par l'environnement. Le point de départ de l'analyse est la matrice stoechiométrique, obtenu à partir de l'ensemble des équations différentielles du modèle. La matrice stoechiométrique définit les relations structurelles entre les processus et les intermédiaires participant au réseau métabolique considéré. Les informations contenues dans la matrice stoechiométrique sont indépendantes à la fois de la cinétique enzymatique et des paramètres qui régissent le comportement dynamique du réseau. La deuxième information requise pour effectuer une analyse de contrôle est la matrice d'élasticité défini par la dépendance de chaque processus du réseau métabolique vis-à-vis des intermédiaires (par exemple, des ions ou des métabolites) inclus dans le modèle. La matrice d'élasticité est quantifiée par les dérivées des taux de processus individuels par rapport à chaque effecteur possible

En appliquant l'algèbre matricielle, les matrices de coefficients de contrôle et de réponse correspondantes sont obtenues. La régulation et le contrôle dans le réseau sont quantifiés par les deux types de matrices. La régulation exercée par des effecteurs internes ou externes à un réseau peut être quantifiée par le coefficient de réponse [4].

Les relations matricielles suivantes ont été utilisées dans le calcul des coefficients de contrôle de la concentration de flux et de métabolites

avec C et Γ se référant aux coefficients de contrôle de la concentration en flux et en métabolites, respectivement Idr, la matrice identité de dimension r, soit le nombre de processus dans le réseau à l'étude. réXv la matrice d'élasticité Nr la matrice stoechiométrique réduite et L, la matrice de liaison qui relie la matrice réduite à la matrice stoechiométrique complète du système (pour plus de détails, voir [8]).


INTRODUCTION À L'INGÉNIERIE MÉTABOLIQUE Chapitre 1 du manuel - Présentation PowerPoint PPT

CE508 COURS UN INTRODUCTION AU GÉNIE MÉTABOLIQUE Chapitre 1 du manuel CE508 Instructeur en génie métabolique Mattheos Koffas Informations sur le cours . &ndash Présentation PowerPoint PPT

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Comparaison des méthodes d'analyse des réseaux métaboliques et d'une application à l'ingénierie métabolique

Les outils bioinformatiques ont facilité la reconstruction et l'analyse du métabolisme cellulaire de divers organismes à partir d'informations codées dans leurs génomes. La caractérisation du métabolisme cellulaire est utile pour comprendre les capacités phénotypiques de ces organismes. Elle a été réalisée de manière quantitative à travers l'analyse des opérations de parcours. Il existe plusieurs approches in silico pour analyser les réseaux métaboliques, notamment l'analyse structurelle et stoechiométrique, l'analyse des flux métaboliques, l'analyse du contrôle métabolique et plusieurs analyses basées sur la modélisation cinétique. Ils peuvent servir de laboratoire virtuel pour donner un aperçu des principes de base des fonctions cellulaires. Cet article résume les progrès et les avancées dans le développement de logiciels et d'algorithmes pour l'analyse des réseaux métaboliques, ainsi que leurs applications pertinentes pour la physiologie cellulaire et l'ingénierie métabolique en mettant l'accent sur l'optimisation des souches microbiennes. De plus, il fournit une analyse comparative détaillée des approches existantes dans différentes catégories.


Analyse des voies métaboliques dans le cadre de la biologie des systèmes - Présentation PowerPoint PPT

Université Friedrich Schiller d'Iéna, Allemagne. Friedrich Schiller (1759-1805) . Approches théoriques systémiques utilisées dans ce domaine depuis longtemps, par exemple : . &ndash Présentation PowerPoint PPT

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Introduction : Kleiber et la mise à l'échelle métabolique

En 1932, Kleiber publia un article dans une revue obscure [1] montrant que les taux métaboliques standard chez les mammifères variaient avec la puissance des trois quarts de la masse corporelle : la soi-disant "courbe de l'éléphant à la souris", appelée "loi de Kleiber" dans ce revoir. Depuis cette date, ce phénomène d'échelle allométrique et d'autres similaires ont été largement et souvent intensivement étudiés. Ces enquêtes ont suscité des débats continus. Au moins trois grandes questions restent controversées, chacune aggravée d'une part par le problème de l'obtention de données valides (en particulier, la recherche de procédures permettant d'obtenir des mesures fiables et reproductibles du taux métabolique standard, en particulier chez les poïkilothermes) et d'autre part par considérations statistiques (en particulier, la validité de l'ajustement des points dispersés à une droite sur un graphique semi-logarithmique).

Le premier problème est le désaccord sur la question de savoir si tout une relation cohérente est obtenue entre le taux métabolique standard et la masse corporelle. De plus, ceux qui reconnaissent une telle relation ont des opinions divergentes sur son champ d'application. Est-elle valable uniquement pour un nombre limité de taxons ou est-elle universelle ? Depuis les années 1960, il y a eu une mesure de consensus : une relation d'échelle allométrique cohérente existe, au moins parmi les homoiothermes. Néanmoins, tous les biologistes ne sont pas d'accord et le scepticisme est répandu, en particulier sur la prétendue universalité de la loi de Kleiber.

Deuxièmement, en supposant qu'une certaine version de la loi de Kleiber (une relation d'échelle métabolique cohérente) s'applique à au moins certains taxons, il existe des désaccords sur le gradient du graphique semi-logarithmique. Autrement dit, si B = aM b , où B = taux métabolique standard, M = masse corporelle, et une et b sont des constantes, quelle est la valeur de b? Kleiber [1] et de nombreux chercheurs ultérieurs ont affirmé que b = 0,75, et sur cette question également, un certain consensus a été obtenu depuis les années 1960. Encore une fois, cependant, tous les biologistes ne sont pas d'accord. Une minorité significative de chercheurs soutient que b = 0,67 et d'autres valeurs ont été suggérées, au moins pour certains organismes.

Troisièmement, en supposant une relation d'échelle cohérente et une valeur convenue de b, comment la loi de Kleiber doit-elle être interprétée mécaniquement ? Quelle est sa base physique ou biologique ? Pour ceux qui prétendent que b = 0,67, ce problème est simple : le taux métabolique standard dépend du rapport surface/volume de l'organisme. Mais pour les partisans de l'opinion majoritaire, que b = 0,75, la question n'est pas simple du tout. De nombreuses interprétations ont été proposées, et puisque plusieurs d'entre elles sont récentes et semblent être incompatibles entre elles, une revue comparative critique semble opportune.

L'article initial de Kleiber [1] a trouvé un soutien en une décennie. La relation d'échelle allométrique B = aM b (B = taux métabolique standard, M = masse corporelle, une et b sont des constantes et b est considéré comme étant d'environ 0,75), a été déduit par d'autres chercheurs au cours des années 1930 [2, 3]. Les données pertinentes ont été examinées périodiquement depuis lors (par exemple [4-15]) et les développements récents ont ravivé l'intérêt pour le domaine.

De nombreuses variables biologiques autres que le taux métabolique standard correspondraient également à des échelles de quart de puissance (relations du type V = kM b , où V est la variable en question, k est une constante et b = n/4 n = 3 pour le taux métabolique) . Les exemples incluent la durée de vie, les taux de croissance, les densités d'arbres dans les forêts et le nombre d'espèces dans les écosystèmes (voir par exemple [9]). Certains commentateurs en déduisent que la loi de Kleiber est, ou pointe vers, un principe biologique universel, qu'ils ont cherché à découvrir. D'autres en doutent, notamment parce qu'il n'est pas clair comment (par exemple) les densités d'arbres peuvent être des conséquences de la mise à l'échelle métabolique ou peuvent avoir la même base mécanique. Cet article se concentre sur la littérature sur le taux métabolique, ne mentionnant d'autres variables qu'en passant, car la plupart des débats sur le terrain sont nés des mesures du taux métabolique.

Variations de la valeur de b

La plupart des débats sur la valeur de b supposons une version de la loi de Kleiber : c'est-à-dire qu'une seule relation d'échelle allométrique correspond aux taux métaboliques d'un large éventail d'organismes. Cependant, comme indiqué dans l'introduction, il existe des dissidents. Tout le monde reconnaît des variations considérables à la fois au sein et entre les taxons, peu importe si b = 0,75, 0,67 ou un autre nombre. La question est de savoir si ces variations sont des écarts par rapport à une loi générale, ou s'il n'y a pas une telle loi. Des opinions contradictoires sur ce point fondamental rappellent la différence philosophique traditionnelle entre physiciens et biologistes : les premiers sont enclins à voir des généralités mathématiques abstraites dans tout ensemble de données numériques, les seconds à voir des détails concrets. Toutes les tentatives récentes d'expliquer la loi de Kleiber par des modèles "universels" ont impliqué des physiciens et des mathématiciens les sceptiques sont principalement des biologistes.

Dodds et al. [16] ont réexaminé les données d'échelle publiées à partir de l'article original de Kleiber et ont conclu que le consensus (b = 0,75) n'était pas statistiquement corroborée. Feldman [17] n'a trouvé aucune preuve d'une loi de puissance allométrique étendue en biologie et a rejeté toutes les tentatives d'expliquer les relations d'échelle par des principes physiques ou mathématiques. Atanasov et Dimitrov [18] ont trouvé des preuves que b varie d'environ 0,67 à plus de 0,9 sur tous les principaux groupes d'animaux, les valeurs reflétant peut-être la complexité de l'organisation, des valeurs uniques telles que 0,75 n'apparaissent que comme des moyennes sur chaque groupe. D'autres chercheurs ont été moins sceptiques. Les publications d'Enquist et Niklas [19, 20] apportent un soutien particulièrement impressionnant à la généralité de la loi de Kleiber car Niklas faisait auparavant partie des sceptiques.

Quelle que soit sa position, il est incontestable que la relation de Kleiber connaît de nombreuses exceptions, même chez les mammifères. Bartels [21] a montré que certains mammifères, comme les musaraignes, ont des valeurs de B bien supérieures à celles attendues de la courbe de Kleiber. Andersen [22] a discuté des valeurs élevées de B pour les baleines et les phoques et les a attribuées à l'habitat d'eau froide. Néanmoins, la loi de Kleiber a été étendue au-delà des mammifères placentaires aux oiseaux et aux marsupiaux. Les oiseaux ont généralement plus une les valeurs que les mammifères placentaires et les marsupiaux ont des valeurs plus faibles, mais la relation de puissance 0,75 est encore déduite par de nombreux chercheurs (par exemple [4]). McNab [13] a accepté la loi de Kleiber comme règle générale approximation mais a souligné les variations des espèces, qu'il a attribuées aux différences de régime alimentaire, d'habitat et d'adaptation physiologique. Elgar et Harvey [23] ont également trouvé une variabilité entre les groupes d'espèces, mais ont estimé que les taux métaboliques standard varient d'un point de vue taxonomique plutôt qu'en fonction de la régulation de la température, de l'apport alimentaire ou de l'activité. Economos [24] s'est également montré critique envers McNab, du moins à l'égard des mammifères.

Il est difficile de définir le « taux métabolique standard » chez les poïkilothermes, la température ambiante, le temps écoulé depuis le dernier repas et d'autres variables affectent considérablement les mesures [9, 13, 25]. Un ensemble hétérogène de données poïkilothermes [5] a révélé une "moyenne" b valeur d'environ 0,75. Malgré cela, il y avait de grandes divergences dans certains taxons, Hemmingsen [4, 5] a fait valoir que sur tous les animaux, les plantes et les protistes, le taux métabolique s'élevait à la puissance de 0,75 de la masse corporelle. Des données publiées plus récemment [26, 27] appuient cette conclusion pour un large éventail d'organismes et de masses corporelles. Cependant, une réévaluation minutieuse des données de Hemmingsen par Prothero [28] a jeté un doute supplémentaire sur l'applicabilité de la loi de Kleiber aux organismes unicellulaires. Le scepticisme persiste, principalement en raison de la variabilité intrinsèque des données, trop souvent sous-estimée car dissimulée dans les graphiques logarithmiques habituels et rarement soumise à une analyse statistique adéquate [11, 29]. Cependant, cela aussi a été débattu, un choix approprié de procédures pour estimer les paramètres pourrait éliminer les incohérences et les divergences des données, donnant plus de crédibilité à la croyance que b = 0,75 sur un large éventail de taxons [30]. Dans la section suivante, nous examinerons plus en détail certaines des données les plus divergentes.

En bref, il existe un consensus clair mais en aucun cas total selon lequel (i) la loi de Kleiber est largement (voire universellement) applicable en biologie, (ii) b est d'environ 0,75. La variabilité des données est généralement admise, de sorte que le consensus – et l'affirmation selon laquelle la loi de Kleiber manifeste un principe biologique général – peut légitimement être mis en doute.

Le modèle de transfert de masse [31]

Certains des doutes sur le consensus sont puissamment étayés par des études sur les petits organismes aquatiques. Passant en revue une vaste littérature sur les taux métaboliques chez les invertébrés aquatiques et les algues, Patterson [31] a déployé des principes de génie chimique pour expliquer pourquoi le b les valeurs allaient d'environ 0,3 à 1,2 dans ces taxons (son tableau 1 en fournit un excellent résumé). En supposant que l'apport de nutriments à chaque organisme implique une diffusion à travers une couche limite, Patterson a montré comment les mouvements de l'eau et la taille de l'organisme pouvaient affecter cet apport et donc déterminer le taux métabolique. À l'aide de modèles géométriques simples d'organismes (plaques, cylindres et sphères), il a dérivé b des valeurs allant de 0,31 à 1,25, plus ou moins cohérentes avec les valeurs expérimentales.

Patterson a tracé deux nombres sans dimension l'un contre l'autre, à savoir. nombre de Sherwood, Sh = hmW/D, où hm = coefficient de transfert de masse, W = dimension caractéristique de l'organisme et D = diffusivité et nombre de Reynolds (une fonction de la taille de l'organisme), Re = ρUW/μ, où = densité, U = vitesse d'écoulement de l'eau et μ = coefficient de viscosité. Les graphiques, qui avaient la forme Sh = c.Re d , où d = 0,5 pour un écoulement laminaire idéal et 0,8 pour un écoulement turbulent (c est une constante de proportionnalité), ont révélé l'importance relative de la diffusion et du transfert de masse (mouvement convectif) dans la fourniture de matériaux. Patterson a pu dériver une expression pour hm, et a ainsi pu relier l'offre de matériaux à la masse corporelle.

Les deux principaux attraits de ce modèle sont (1) un bon accord avec un large éventail de données et (2) la dérivation de principes physiques de base sans ad hoc hypothèses biologiques ou autres. L'approche de Patterson a un soutien implicite dans la littérature : Coulson [32] a utilisé les principes du génie chimique pour affirmer que les taux métaboliques des mammifères sont limités par l'offre, mais il n'a pas développé l'argument en détail mathématique. Cependant, le modèle de Patterson présente des inconvénients. Premièrement, il est difficile de voir comment son raisonnement peut être généralisé à d'autres taxons, nonobstant la proposition de Coulson (discutée dans une section ultérieure). Deuxièmement, en se concentrant sur la diffusion et le transfert de masse par convection, il a ignoré les processus actifs dans l'absorption des matériaux, qui sont susceptibles de dominer dans de nombreux organismes. Troisièmement, il a supposé que le métabolisme en général est limité à l'offre dans les homoiothermes au moins, il est plus presque limité à la demande dans des conditions de repos, bien que même cela soit une simplification excessive.

Le modèle Patterson n'a pas reçu beaucoup d'attention de la part d'autres chercheurs dans le domaine et mérite peut-être plus d'attention. Malgré ses limites inhérentes (il concerne exclusivement les petits eucaryotes aquatiques), il constitue une contribution potentiellement fructueuse à la biophysique.

Mise à l'échelle du taux métabolique avec le rapport surface-masse

Plusieurs travailleurs acceptent la réalité de la mise à l'échelle allométrique mais remettent en question la valeur b = 0,75, ce qu'un consensus de physiologistes a accepté depuis les années 1960. Beaucoup de ces sceptiques prétendent que la « vraie » valeur de b est de 0,66 ou 0,67 parce que le principal déterminant de la mise à l'échelle métabolique est le rapport surface-volume de l'organisme, donc, en supposant une densité corporelle constante, le rapport surface-masse. La première étude suggérant cette explication de la dépendance à la masse de B est attribuée à Rubner [33], qui a étudié les taux métaboliques chez diverses races de chiens. Heusner [34] a rapporté que b est d'environ 0,67 pour tout une seule espèce de mammifère et a suggéré que la valeur interspécifique de 0,75 est un artefact statistique. Feldman et McMahon [35] n'étaient pas d'accord, mais Heusner a soutenu sa position dans les articles suivants. Par exemple, en examinant un ensemble substantiel de données publiées [36], il a soutenu que les données sur le taux métabolique pour les petits et les grands mammifères se trouvent sur des droites de régression parallèles, chacune avec un gradient d'environ 0,67 mais avec des interceptions différentes (c'est-à-dire des valeurs de une, appelés « coefficients de masse spécifiques »). Hayssen et Lacy [37] ont trouvé b = 0,65 pour les petits mammifères et b = 0,86 pour les grands, suggérant à nouveau que b = 0,75 est une "moyenne" interspécifique sans signification biologique, mais on peut se demander si leurs données étaient des mesures de la norme métabolisme dans tous les cas. McNab [13] a rapporté des valeurs plus faibles : 0,60 et 0,75, respectivement. Heusner [36] a estimé que si quelques grands mammifères sont ajoutés à un échantillon de petits principalement, une seule ligne de régression pour toutes les données pourrait avoir un gradient autour de 0,75. Ceci, cependant, est trompeur, comme les paragraphes suivants le démontreront.

Selon Heusner, le rapport B/M 0,67 est une mesure indépendante de la masse du métabolisme standard. Les variations indiquent les effets de facteurs autres que la masse corporelle. D'autres auteurs partagent largement l'opinion de Heusner (voir par exemple [12] pour une revue et [38] pour un bon exemplaire récent). Bartels [21] a trouvé une valeur de 0,66 pour les mammifères Bennett et Harvey [39] ont rapporté 0,67 pour les oiseaux. Bien entendu, si B varie comme M 0,67 , le problème intéressant n'est pas l'indice (b) dans l'équation de Kleiber mais la relation prétendument constante entre le coefficient de masse spécifique (une) et la taille du corps. Ce point a été développé par Wieser [40], qui a distingué les ontogenèse du métabolisme, qui comprend plusieurs phases mais suit globalement la règle de surface (M 0,67), à partir de la phylogénie du métabolisme, qui concerne les coefficients de masse (une). Suivant l'argument de Heusner, Wieser [40] a écrit la loi de puissance allométrique sous la forme B = amM 0,66 et en déduit que le coefficient de masse spécifique am = aM 0,09 . Ici, une est un interspécifique coefficient de masse (3,34 w chez les mammifères si M est en kg). Une autre difficulté avec ce type d'explication réside dans le calcul de la surface corporelle le coefficient de Meeh, k, où surface = kM 0,67 , est difficile à mesurer sans équivoque mais est généralement pris comme

10 (voir [3]). Une autre difficulté possible a été identifiée par Butler et al. [41], qui a remis en question l'argument d'analyse dimensionnelle de Heusner et a conclu qu'aucune version de la loi de Kleiber (c'est-à-dire aucune valeur de b qui est constante sur une gamme d'espèces) pourrait être justifiée par son approche.

L'affirmation selon laquelle b = 0,67 reste une opinion minoritaire. Ceux qui l'acceptent sont confrontés à la double difficulté de (i) établir que leurs estimations de surface sont correctes et (ii) expliquer pourquoi, dans la notation de Wieser, unm = aM 0,09 . De plus, même si des arguments tels que ceux de Heusner sont valables pour les homoiothermes, il est difficile de justifier leur extrapolation aux animaux, plantes et organismes unicellulaires poïkilothermes, qui sont tous considérés par consensus comme conformes à la loi de Kleiber (mais voir les deux sections précédentes). Pourquoi les flux de température à travers la surface du corps devraient-ils être les principaux déterminants du taux métabolique chez les poïkilothermes, en particulier les micro-organismes ? Même chez les mammifères, le maintien de la température corporelle pourrait ne pas être le principal contributeur au renouvellement d'énergie au repos (voir plus loin). Contrairement à l'avis de Dodds et al. [16], par conséquent, b = 0,67 ne peut pas être traité comme une "hypothèse nulle".

Tout au long du reste de cet article, la position consensuelle sera assumée : la loi de Kleiber est valable pour un large éventail d'organismes, et b = 0,75. Cette hypothèse est faite de manière tacite et provisoire et n'implique pas le rejet des arguments sceptiques précédents mais un domaine ne peut être examiné de manière cohérente que du point de vue consensuel.

Le modèle de McMahon [42]

Une colonne verticale déplacée par une force latérale suffisamment importante fléchit élastiquement. La longueur critique de la colonne, lcr, = k(E/ρ) 1/3 d 2/3 , où d = diamètre de la colonne, E = module de Young et = densité. Si E et sont constants alors lcr 3 = cd 2 , où c est une constante de proportionnalité. McMahon [42] a appliqué ce raisonnement aux dimensions osseuses des quadrupèdes stationnaires. Dans un quadrupède courant, les membres supportent des charges de flexion plutôt que de flambement, mais la colonne vertébrale reçoit une poussée d'extrémité qui génère une charge de flambement. Il s'ensuit que tous les proportions osseuses changent de la même manière avec la taille de l'animal. La masse d'un membre, wje, = αld 2 , où est une constante. Si wje est proportionnel à M, comme il doit généralement l'être, alors M = βld 2 , où est une autre constante. Par conséquent (étant donné la relation ci-dessus entre l et d) M est proportionnel à l 4 , ce qui implique que l est proportionnel à wje 1/4 donc d est proportionnel à wje 3/8 , ou M 3/8 . Le support empirique de cette relation est apparu dans [43].

McMahon [42] a également appliqué cet argument aux muscles. Le travail effectué par un muscle en contraction, W, est proportionnel à AΔl, où est la résistance à la traction, A est la section transversale et l est le changement de longueur pendant la contraction. La puissance développée, W/t (t = temps), est donc σAΔl/Δt. Puisque σ et Δl/Δt sont à peu près constants et indépendants des espèces, W/t varie avec A et puisque A est proportionnel à d 2 , W/t il est proportionnel à d 2 , et donc à (M 3/8 ) 2 = M 3/4 . Si cette déduction s'applique à n'importe quel muscle squelettique (comme cela semble plausible), alors elle s'applique à l'ensemble des variables métaboliques alimentant le système musculaire en nutriments et en oxygène. Par conséquent, B varie comme M 3/4 . Un argument largement comparable mais plus simple a été avancé par Nevill [44] les grands mammifères ont proportionnellement plus de masse musculaire que les plus petits. Si la contribution du muscle à B (que Nevill suppose proportionnelle à M) est partiellement supprimée, alors le résidu B est proportionnel à M 2/3 . L'article de Nevill est rarement cité.

Une difficulté avec le modèle de McMahon est que peu de renouvellement d'énergie dans des conditions de mesure du taux métabolique standard implique une contraction musculaire. Le modèle pourrait toujours être valide si le taux métabolique maximum suivait la même loi d'échelle allométrique que B, ce qui a été largement admis, et Taylor et al. [45] en a apporté la preuve. Cependant, des études détaillées récentes [46-48] indiquent que le taux métabolique maximal chez les oiseaux et les mammifères est égal à M 0,88, et non M 0,75 , bien qu'il existe des désaccords quant à savoir si la capacité aérobie détermine l'allométrie du taux métabolique maximal [48, 49]. Weibel [50] a présenté un large ensemble de données à cet effet. (D'autre part, il y a des rapports que chez les oiseaux l'indice diminue plutôt que d'augmenter avec l'augmentation de la production métabolique, par ex. [58].) Un autre inconvénient du modèle McMahon est qu'il ne peut pas s'appliquer aux organismes sans muscles, comme les protistes. Cela explique peut-être pourquoi l'élégante déduction de McMahon a été largement ignorée dans les récents débats sur la loi de Kleiber.

Le modèle Economos [51]

Un champ gravitationnel accru augmente le métabolisme énergétique chez les animaux [52, 53]. Le travail contre la gravité est proportionnel à M 1.0 . Si le métabolisme d'entretien était lié à la surface (proportionnelle à M 0,67), une combinaison des deux effets, le rapport surface-masse et le travail contre la gravité, pourrait expliquer la relation M 3/4 observée. Ce modèle [51] est difficile à évaluer : il n'est pas clair pourquoi les deux facteurs proposés, dépendance à la surface et charge gravitationnelle, devraient se combiner pour tous animaux (et autres taxons) dans les bonnes proportions pour générer une dépendance de puissance de 0,75 à la masse corporelle. Pour ne prendre qu'un exemple, les microbes aquatiques sont plus affectés par le mouvement brownien que par la gravité, alors pourquoi devraient-ils montrer le même équilibre entre le rapport surface-masse et les effets gravitationnels que les souris ou les éléphants ? Rythme et al. [54] ont suggéré que le modèle Economos pourrait être testé de manière critique dans des conditions d'apesanteur dans l'espace. Aucune corroboration (ou réfutation) par des études sur des astronautes n'a été rapportée.

Mise à l'échelle allométrique dans les cellules et les tissus

Avant de discuter de modèles plus récents censés expliquer la loi de Kleiber, certains commentaires sont nécessaires sur la mise à l'échelle du métabolisme au niveau des organes, des tissus et des cellules. Belief that the Kleiber relationship can be explained in terms of the inherent properties of the cells dates from the 1930s [3, 55] and persists (e.g. [56, 57].

Standard metabolic rate (B) is usually measured as oxygen consumption rate, which correlates with nutrient utilization [9, 15] and rates of excretion of nitrogenous and other wastes [2] so research in the field has been dominated by respiratory studies. Lung volume, trachaeal volume, vital capacity and tidal volume all scale as M but respiratory frequency varies as M -0.31 , ventilation rate as M 0.77 and oxygen consumption rate as M 0.72 [58–60]. All mammals extract a similar percentage of oxygen (

3%) from respired air [9]. The significance of "pulmonary diffusion capacity" has been debated it scales as M 1.0 so it is disproportionate in bigger animals [17, 61–65].

Stahl [60] described the scaling of cardiovascular and haematological data. Blood haemoglobin concentration is the same for all mammals except those adapted to high altitudes. Blood volume is

6–7% of body volume for all mammals except aquatic ones. Erythrocyte volume varies with species but bears no obvious relationship to M. The oxygen affinity of haemoglobin varies with body size, being lower in smaller mammals, which unload oxygen to their tissues more rapidly. Capillary density is more or less constant in mammals with bodies larger than a rat's, though it is greater in the smallest mammals [65]. The heart accounts for

0.6% of body mass in all mammals [66]. Heart rate scales as M -0.25 , cardiac output as M 0.81 (60) and circulation time as M 0.25 . The energy cost of supplying the body with 1 ml of oxygen is similar for all mammals [15].

Standard metabolic rate has two main components: service functions, e.g. the operation of heart and lungs and cellular maintenance functions, e.g. protein and nucleic acid turnover (e.g. [67]). Krebs [68] elucidated this second component by studying tissue slices his investigation has since been extended. Oxygen consumption per kg decreases with increasing M in all tissues, but tissues do not all scale identically. Horse brain and kidney have half the oxygen consumption rates of mouse brain and kidney but the difference between these species in respect of liver, lung and spleen is 4-fold [68–70]. Metabolic rate in liver scales as M 0.63 for some organs the exponent is closer to 1.0 the sum of oxygen consumption rates over all tissues gives – approximately – the expected 0.75 index [71]. The difficulty of recalculating B from tissue-slice data is considerable, so the Martin and Fuhrman calculation [71] has wide confidence limits. Spaargen [72] suggested that tissues that use little oxygen constitute different percentages of body mass in large and small mammals, leading to a distortion of the surface law (B = M 2/3 ), which would otherwise be valid. More recently, however, Wang et al. [73] repeated the Martin and Fuhrman calculation using improved data, and found impressive support for the consensus B = M 3/4 .

Cells of any one histological type are size-invariant among mammals but allometric scaling is reported at the cellular level e.g. the metabolic rate of isolated hepatocytes scales as M -0.18 [74]. Numbers of mitochondria per gram of liver (or per hepatocyte), however, scale as M -0.1 [75, 76]. The apparent discrepancy between these values might be illusory (cf. [77]), or it might indicate a greater proton leak in mitochondria from livers of smaller animals [78] or allometry in redox slip [79]. Also, larger animals have smaller inner mitochondrial membrane surface areas (the scaling is M -0.1 ) and different fatty acid compositions [71]. The discrepancy between the scalings of hepatocyte and whole-body metabolism is probably explained by the decrease in liver mass, which scales as M 0.82 [75, 80]. Combining liver mass with hepatocyte oxygen consumption, the derived scaling for liver metabolism is M 0.82 .M -0.18 = M 0.64 , consistent with the experimental tissue-slice data (M 0.63 see above). Combining liver mass with mitochondrial number per hepatocyte gives a similar value [77]. Cytochrome c and cytochrome oxidase contents scale roughly as M 0.75 [81–85]. The allometric scaling of mitochondrial inner membrane area, and the body-size-related differences in unsaturated fatty acid content, remain unexplained.

Isolated mammalian cells reportedly attain the same mitochondrial numbers and activities after several generations in culture, irrespective of the tissue of origin or the organism's body mass [86–88]. If allometric scaling is lost at the cellular level after several generations in vitro, then presumably mitochondrial densities, inner membrane areas and cytochrome levels somehow become "normalized". This is a readily testable prediction [see [89]], but it does not appear to have been subjected to critical experiments. If it is corroborated there will be interesting mechanisms to investigate.

The main conclusions from this section are: (a) different organs make different contributions to the scaling of whole-organism metabolic rates (b) differences at the cellular level make relatively small contributions to scaling at the organ level (c) these differences at cellular level might disappear altogether after several generations in culture. The most striking conclusion is (b). It implies that allometric scaling of metabolic rate does not after all, for the most part, reside in cellular function but at higher levels of physiological organisation. If this is the case, then the alleged applicability of Kleiber's law to unicellular organisms is called into question.

Resource-flow models

Coulson's flow model [42] was mentioned earlier. It relates tissue or organ oxygen consumption rates to circulation times, i.e. to the rate of supply of oxygen and nutrients, and these scale as M 0.25 (see previous section). Coulson's approach contrasts with traditional biochemical measurements: the principal variable is not the concentration of a resource but the supply rate metabolic activity depends on encounter frequency ne pas concentration. This perspective merits further development, particularly by extension to the cell internum [89–93]. Obviously, it is within the cell that the reactant molecules are passed over the catalysts and the flow rate increases with the cell's metabolic activity, as Hochachka [93] cogently described.

However, flow theories advanced to explain Kleiber's law have not followed this line of argument. Banavar et al. [94, 95] and Dreyer and co-workers [27, 96] have shown that the Kleiber relationship can be deduced from the geometries of transport networks, without reference to fluid dynamics. Broadly, these authors argue that as a supply network with local connectivity branches from a single source (in a mammalian circulatory system, the heart is the source), the number of sites supplied by the network increases. Natural selection has optimized the efficiency of supply. A general relationship can be derived between body size and flow rate in the network: delivery rates per unit mass of tissue vary with the quarter-power of body size (M), implying the validity of Kleiber's law.

The most detailed account of this argument [95] begins with the reasonable assumption that M scales with L D , where L is the physical length of the organism and D is its dimensionality. It proceeds with a theorem: the sum of flows through all parts of the network, F, is proportional to the (dimensionless) length multiplied by the metabolic rate. A quantity measuring the total flow of metabolites per unit mass of organism is then defined: r1 = F/M. r1 (which has units of inverse time) measures the dependence of the network's geometry on body mass, so it indicates the energy cost of metabolite delivery. Another parameter, r2, measures the metabolite demand by the tissues: r2 = the dimensionless length of the "service volume" (the amount of tissue that consumes one unit of metabolite per unit time). It is then deduced that B is proportional to (Mr1/r2) D/(D+1) . Provided that r1 et r2 change proportionately – i.e. supply always matches demand – then for a three-dimensional organism, Kleiber's law follows. According to Banavar et al. [94], deviations from Kleiber's law indicate inefficiency or some physiological compensation process.

This model has been criticized [97] because the assumed network does not resemble (e.g.) the mammalian circulatory system, where only terminal nodes (capillaries), not tous nodes (as the model implies), are metabolite exchange sites. Also, the model seems to predict that r1/r2 will decrease as B rises from standard to maximal but the best data suggest the opposite trend (see earlier discussion: [46–48]). Banavar et al. do not explicitly allow for differences among tissue types, which are considerable (see above), except perhaps in terms of rather implausible variations among r1/r2 ratios. On the other hand, the model is simple and flexible and it reflects recent developments in the physics of networks. If it could be applied to flow at the cellular level, it might accord with the requirements discussed at the beginning of this section though it is difficult to see how this can be achieved.

Rau [98] also advanced a fluid-flow model, but his conception is physical not geometrical. Assuming Pouseille flow through an array of similar tubes, such as capillaries, and a roughly constant flow speed, Rau used scaling arguments to derive the relationship t = kM 1/4 , where t is the transport time and k is a constant. If the fluid transport rate (essentially the reciprocal of t) is proportional to B/M, Kleiber's law follows. However, Rau's model appears to assume that because metabolic rate is energy per unit time, it can be equated with the product of fluid volume flow rate and pressure (since energy is equal to pressure times volume). This assumption, which appears to be based exclusively on dimensional analysis, is fallacious.

Four-dimensional models

Blum [99] observed that the "volume" of an n-dimensional sphere of radius r is V = π n/2 r n /Γ(n/2 + 1), and that A = dV/dr = nπ n/2 r n-1 /Γ(n/2 + 1). Here, Γ(n) is the gamma-function such that Γ(n + 1) = nm, Γ(2) = 1 and Γ(3/2) = π 1/2 /2. Suppose two objects have "volumes" V1 and V2 and "areas" A1 and A2. From the foregoing, A1/A2 = (V1/V2) (n-1)/n so if n = 4, a 3/4-power relationship between "volumes" (hence, masses?) emerges from a familiar mathematical principle. Might Kleiber's law therefore follow from a four-dimensional description of organisms? Speakman [100] pointed out that if n = 4, then A is volume (it has three dimensions) and V is hypervolume, the biological significance of which is obscure. However, West et al. [88, 101, 102] have indeed proposed a four-dimensional model to explain the Kleiber relationship, and considerable claims have been made for their account.

This model addresses the supply of materials (particularly oxygen) through space-filling fractal networks of branching tubes. It assumes that as a result of natural selection, organisms maximize their use of resources. The initial account [101] assumed that energy dissipation is minimised at all branch-points in the network and that the terminal branches are size-invariant (for instance, blood capillaries are the same lengths and diameters in mice and elephants). Kleiber's law and analogous scalings were deduced from these assumptions. In particular, the three-quarters-power exponent was shown to be inherent in the geometry of a branching network that preserves total cross-sectional area at each branch point. The circulatory systems of large animals such as mammals are not exactly area-preserving, but West et al. [101] reasoned that this objection could be circumvented by considering the pulsatile flow generated in the larger arteries by the action of the heart.

A second, simpler account [102] developed the model from a geometrical basis. The crucial feature of the branching network is the size-invariance of the terminal units. The effective exchange area, une, is a function of the element lengths at each level of the hierarchy, but one of these, the terminal one (l0), is invariant. Writing Φ as a dimensionless function of the (dimensionless) ratio l1/l2 leads to

Introducing a scaling factor, λ, leads to

which is not proportional to λ 2 because l0 is fixed. The dependence of Φ on λ is not known a priori, but it can be parameterized as Φ(l0/λ l1, l2/l1. ) = λ ε Φ(l0/l1, l2/l1. ), where ε is between 0 and 1. This power law reflects the fractal character of the network's hierarchical organization. Similar reasoning is applied to body volume, hence body mass, and the following expression for the exchange surface area is derived:-

une = kM r , r = (2 + ε)/(3 + ε + ζ),

where k is a constant and ζ (0 < ζ < 1) is an arbitrary exponent of length, just as ε is an arbitrary exponent of area. If natural selection has acted to maximize the scaling of une, then ε must tend to 1 and ζ to 0. This gives r = 0.75. Si une limits the supply of oxygen and nutrients, and hence determines standard metabolic rate, then B is proportional to une and Kleiber's law follows.

The model has several attractions: it derives from well-established physical principles, invokes natural selection and is mathematically impeccable. It implies that cells and organelles transport materials internally along space-filling fractal networks rather than by "diffusion", which seems correct [83, 85, 86, 103]. The self-similarity of these transport networks is emphasized particularly in [88]. The dimensionalities of effective exchange surfaces, une, are predicted to be closer to 3 than 2 empirically, the microscopic convolutions of surfaces such as the mammalian intestinal mucosa are well known. The mass of the smallest possible mammal is deduced and shown to be close to the mass of the shrew. Other approaches to exchange networks, assuming minimum energy expenditure and scale-invariance, have led to similar models [104]. The model can be adapted, with no loss of rigour, to new data: Gillooly et al. [105] showed that the fractal supply network principle can be combined with simple Boltzmann kinetics to explain the effects of both body mass and temperature on metabolic rates. Since mass and temperature are the primary determinants of many physiological and ecological parameters, this work suggests that the model [88] could revolutionize biology.

This is an impressive range of successes. However, West and his co-workers make claims that are less compelling. The observation that cytochrome oxidase catalytic rates fit the same allometric curve as whole-organism metabolic rates is claimed as corroboration. However, cytochrome oxidase is not an organism, or a cell: it does not have a metabolic rate. It is also debatable whether mitochondria can be said to have "metabolic rates". (In contrast, Hochachka and Somero [106] noted that oxygen turnover in the whole biosphere can be fitted to the same curve but they recognized this as "a contingent fact with no biological significance".) Also, the explanation derived by West and his colleagues for the alleged body-mass-invariance of the metabolic rates of cultured cells (see earlier) is mathematically neat, but it leads to no experimentally testable predictions, and the heterogeneous data sources cited in this context make the explicandum itself unconvincing. Finally, the model is said to explain the quarter-power scalings of a wide range of biological variables other than metabolic rate, including population densities of trees [19] and carnivorous animals [107], plant growth rates, vascular network structure and maturation times [18, 108], and life-spans [88]. It is not clear why any of these variables should depend on the fractal geometries of space-filling supply networks, still less on metabolic rates though there is widespread interest in the application of scaling laws in ecology, for instance in modelling biodiversity [109] and food webs [110].

Moreover, there are definite flaws in the model:-

(1) If West et al. were correct, maximal and standard metabolic rates should both scale as M 0.75 . The weight of evidence suggests that maximum rate in homoiotherms scales as M 0.88 (see earlier discussion [46–49] and following section).

(2) During maximal energy output by an organism, the supply of material is likely to be limiting. For example, in mammals, muscle contraction is responsible for most of the energy turnover at maximum output and it is generally believed that the rate is limited by oxygen supply (if anaerobic capacity is ignored). However, under standard metabolic rate conditions, energy demand is generally more significant, i.e. for the service and cellular maintenance functions mentioned previously. Therefore, it is not clear why the geometry and physics of the supply system should predict the allometric scaling of standard rather than maximal metabolic rate. ("Supply" and "demand" under conditions of maximal aerobic metabolism are complex terms because many physiological steps are involved. The extent to which each step limits the maximum metabolic rate might be quantifiable by a suitable extension of metabolic control analysis [111] this remains an active research area to which West et al. scarcely refer.)

(3) The mathematical derivations given in [101] are idealisations, but they do not seem to allow for large deviations from b = 0.75. However, there are often wide differences among empirical b values, as discussed earlier these were addressed in, for example, [18] and [31]. Also, the model does not account, or allow, for the differences in allometric scaling among mammalian tissues and organs [66, 73, 80].

(4) West et al. accept that some of their proposed hierarchical supply networks might be "virtual" (as in mitochondria) rather than explicit (as in mammalian blood circulation), but it is not clear why such networks must always have the same geometry. For instance, why should the intracellular network discussed by Hochachka [93] show area-preserving branching? There is no evidence that it does. Moreover, the "flow" of reductants through mitochondria presumably takes place in the plane of the inner membrane, which has one dimension fewer than (say) the mammalian circulatory system, so even if mitochondria can be said to have "metabolic rates", the 0.75-power law cannot apply here yet, allegedly, it does apply.

These difficulties show that the West et al. model, despite its impressive economy, elegance, consistency and range, cannot be accepted unreservedly in its present form. The very generality, or "universality", of this model has made it suspect for some biologists [25]. The implication that it reveals a long-suspected universal biological principle implicit in Kleiber's law has ensured its attraction for others [14].

The model of Darveau and co-workers [112]

This group elaborated a multi-cause rather than a single-cause account of allometric scaling. Their "allometric cascade" model holds that each step in the physiological and biochemical pathways involved in ATP biosynthesis and utilization has its own scaling behaviour and makes its own contribution (defined by a control coefficient between 0 and 1) to the whole-organism metabolic rate. Thus, many linked steps rather than a single overarching principle account for Kleiber's law.

This idea is inherently plausible, and the model is attractive because it draws upon recent advances in metabolic control analysis in biochemistry [111] and physiology [113]. It emphasises that standard metabolic rate is determined by energy demand, not supply and it predicts an exponent for maximal metabolic rate in mammals between 0.8 and 0.9, rather than 0.75, which agrees with experimental findings [46–49] and the data cited by Weibel [50]. Implicitly – though the authors do not emphasize this – it seems capable of explaining b values that are far from 0.75 (voir [31]). It is hardly surprising, therefore, that many responses to the Darveau et al. model have been positive [e.g. [114]].

However, Darveau et al. made no attempt to explain Pourquoi the values of b are typically around 0.75, as West et al. and others have done. The model is phenomenological, not physical and mathematical their equations are not derived from any fundamental principle(s). Moreover, their data cover only some three orders of magnitude of body mass, whereas many studies have involved much wider ranges. This might make their overall b values misleading [103] or, alternatively, more credible [18]. When their equations are applied to a mass range of eight orders of magnitude, different b values are obtained, not necessarily consistent with published data but on the other hand, the published data might not be correct.

In the first published account of this model [112] the mathematical argument was flawed. The basic equation was given in the form B = aΣcjeM b(i) , where une is a constant coefficient, cje is the control coefficient of the i th step in the cascade and b(i) is the exponent of the i th step. By definition, the sum of all the cje values is unity. Darveau et al. did not derive this equation they stated it. They also stated that the overall exponent, the b term in the Kleiber equation, is a weighted average of all the individual b(i) values, the weighting being determined by the relevant control coefficients. It has been suggested that this leads to untenable inferences. For example, since the units of B and une are fixed, the units of cje must depend on those of b(i) but by definition, both b(i) and cje must be dimensionless. Also, according to the basic equation, the contribution made by each step to the overall metabolic rate depends on the units in which body mass is measured. If this criticism is valid then it is impossible to evaluate the model as it stands, because any attempt to align its predictions with experimental data would be meaningless. Another reservation about this model is that it does not purport to apply to all taxa, as the West et al. model does it relates only to metazoa, and in particular to homoiotherms. However, most of the relevant data in the literature concern homoiotherms.

A subsequent publication from this group [115] re-stated the basic equation in the form B = aΣcje(M/m) b(i) , where the constant une is described as the "characteristic metabolic rate" of an animal with characteristic body mass m. This eliminates the problem of mass units, because the mass term has been rendered dimensionless and it is mathematically simple to express control coefficients in dimensionless form. The revised equation might therefore be immune to some of the criticisms levelled at its predecessor. However, some of the earlier reservations remain: the equation remains phenomenological, not physical or geometrical and the restriction in its range of application is explicit. Nevertheless, these considerations by no means invalidate the model. Indeed, it is supported by data from experiments in exercise physiology [116].

The models of Darveau et al. [112, 115], Banavar et al. [94, 95] and West et al. [88, 102] all have attractive features but they all have flaws, and they cannot be reconciled with one another. If the positive contributions to biology that these models represent could be further developed, and their defects eliminated, could they be harmonized? If so, the advancement of our understanding would be considerable.


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This book is an introduction to control in biochemical pathways. It introduces students to some of the most important concepts in modern metabolic control. It covers the basics of metabolic control analysis that helps us think about how biochemical networks operate. The book should be suitable for undergraduates in their early to mid-years at college.

  1. Traditional Concepts in Metabolic Regulation
  2. Elasticities
  3. Introduction to Biochemical Control
  4. Linking the Parts to the Whole
  5. Méthodes expérimentales
  6. Linear Pathways
  7. Branched and Cyclic Systems
  8. Negative Feedback
  9. Stabilité
  10. Stability of Negative Feedback Systems
  11. Moiety Conservation Laws
  12. Moiety Conserved Cycles

Appendix A: List of Symbols and Abbreviations
Appendix B: Control Equations


Voir la vidéo: Cest quoi lhoméostasie? (Janvier 2022).